胎盤血流灌注監(jiān)測妊娠期高血壓孕婦藥物治療效果研究

陳禎 高霞 趙楊 劉芳芳 李云鵬

1十堰市人民醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院）產(chǎn)科（湖北十堰442000）；2湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院心血管內(nèi)科（湖北十堰442008）

妊娠期高血壓是一種高發(fā)于妊娠期的嚴重并發(fā)癥。隨著我國二孩政策的推行，妊娠期高血壓發(fā)病率呈現(xiàn)快速增長趨勢，目前發(fā)病率達到9.6%［1］。該疾病極大地增加了孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的風(fēng)險，嚴重影響母嬰的生活質(zhì)量和身心健康，同時也增大了社會和家庭的負擔(dān)［2］?，F(xiàn)階段妊娠期高血壓患者主要的治療方式為藥物治療，但該種治療方式療效有限，且安全性評估手段不足［3-6］。隨著三維彩色多普勒技術(shù)的不斷發(fā)展，定量分析胎盤血流灌注監(jiān)測情況在臨床治療中得到廣泛的研究。在進行妊娠期高血壓疾病的治療中，硫酸鎂和硝苯地平聯(lián)合丹參注射液使用，不僅能有效控制絨毛間隙的血小板凝聚，且能保障胎兒胎盤的血液循環(huán)容量［7-8］。鑒于此，研究將150 名正常健康孕婦和228 例妊娠期高血壓孕婦作為研究對象，結(jié)合三維能量多普勒超聲，通過對胎盤血流灌注監(jiān)測定量分析硫酸鎂和硝苯地平藥物對妊娠期高血壓孕婦的治療效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2016-2018年本院接收的228 例妊娠期高血壓患者進行回顧性分析，依據(jù)人衛(wèi)第八版《婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)》將研究對象分為輕度子癇前期患者（A 組）93 例和重度子癇前期患者（B 組）145例。研究對象的納入標準：孕婦均為單胎妊娠，懷孕前月經(jīng)基本正常且身體健康，沒有其他類型疾病病史，均經(jīng)過正常完整的孕檢，沒有藥物過敏史。排除標準：患者有胎盤早剝、前置胎盤等高危妊娠情況，具有外傷、全身感染性疾病，合并家族遺傳疾病，對丹參、硫酸鎂、硝苯地平任何一類藥物過敏，患者有嚴重肝、腎、心重要器官嚴重障礙。所有患者均在平等自愿的情況下簽署知情同意書，且研究獲得本院倫理委員會的批準。研究對象的基本情況見表1。A 組患者的年齡范圍為21 ～41 歲，孕周范圍為22 ～40 周，孕次范圍為0 ～3 次，經(jīng)產(chǎn)婦和初產(chǎn)婦的病例比例分別為32.3%和67.8%。B 組患者的年齡范圍為22 ～42 歲，孕周范圍為22 ～38 周，孕次范圍為0 ～3 次，經(jīng)產(chǎn)婦和初產(chǎn)婦的病例比例分別為35.6%和64.4%。另選取正常健康孕婦150 例為對照組，對照組患者的年齡范圍為22 ～38 歲，孕周范圍為21 ～39 周，孕次范圍為0 ～3 次，經(jīng)產(chǎn)婦和初產(chǎn)婦的病例比例分別為36%和64%。三組孕產(chǎn)婦的基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 研究對象的基線資料情況Tab.1 Baseline data of subjects ±s

表1 研究對象的基線資料情況Tab.1 Baseline data of subjects ±s

類別年齡（歲）孕周（周）孕次（次）經(jīng)產(chǎn)婦［例（%）］初產(chǎn)婦［例（%）］A 組（n=93）30.4±5.8 31.5±4.1 1.3±0.2 10（32.3）21（67.8）B 組（n=145）30.7±4.7 31.8±2.9 1.5±0.2 16（35.6）29（64.4）對照組（n=150）30.2±5.9 32.5±3.9 1.4±0.7 18（36）32（64）t/χ2值0.145 0.235 2.964 0.435 2.691 P 值0.767 0.768 0.164 0.628 0.353

1.2 治療方法A 組和B 組患者均經(jīng)與丹參、硝苯地平、硫酸鎂藥物的聯(lián)合治療。選用國藥準字為H31020666 上海旭東海普制藥生產(chǎn)的25%硫酸鎂注射液。首先混合10%葡萄糖溶液和35%硫酸鎂注射液各20 mL，設(shè)置靜脈滴注速度為1.0 g/h，接著混合1 000 mL 葡萄糖溶液和60 mL 25%硫酸鎂注射液，設(shè)置靜脈滴注速度為2.0 g/h，以上過程每天1 次。硝苯地平采用國藥準字為H11020906來自新鄉(xiāng)常樂制藥公司的藥品，通過口服方式服用，每次10 mg，每日3 次，連續(xù)口服一周。丹參使用國藥準字為Z33021228 來自正大天晴藥業(yè)生產(chǎn)的注射液，混合5%葡萄糖500 mL 和16 mL 丹參的注射液進行靜脈滴注，每天1 次，連續(xù)治療一周。

1.3 檢查方法選取美國GE醫(yī)療器械有限公司的彩色多普勒超聲診斷儀和腹部容積探頭完成檢查，探頭頻率范圍為4 ～8 MHz。首先通過二維彩超檢查大腦中動脈搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）、臍動脈收縮期/舒張期（systolic diastolic ratio，S/D）、孕婦雙側(cè)子宮動脈PI。在胎兒處于無呼吸樣或安靜狀態(tài)下通過能量多普勒模式和三維血管模式檢查，將三維立體數(shù)據(jù)箱以臍帶垂直進入的胎盤位置視為感興趣區(qū)，使其能夠清晰顯示絨毛模板和胎盤基底膜全部血管束。在圖像信息采集過程中需要盡可能降低孕婦呼吸的幅度且在屏氣的情況下檢查。

1.4 評價指標二維超聲檢查S/D、孕婦雙側(cè)子宮PI、胎兒大腦PI，通過VOCAL 虛擬組織計算機輔助分析軟件下的手動模式完成三維立體輪廓的圖像描繪，將每個切面旋轉(zhuǎn)15°，總共描繪次數(shù)為12 次。將A 平面視為參考平面，繪制三維能量直方圖。經(jīng)分析軟件自主生成治療前3 d 和治療后2 周的超聲檢查結(jié)果，包括血管化血流指數(shù)（vascularization index，VFI）、血流指數(shù)（flow index，F(xiàn)I）、胎盤血管化指數(shù)（vascularization index，VI）。評估藥物對妊娠期高血壓的治療效果，顯效可表示為治療后患者的臨床體征和癥狀全部消失，同時收縮壓和舒張壓下降值分別超過30 mmHg 和15 mmHg（或舒張壓和收縮壓分別低于105 mmHg和155 mmH）g。有效是指患者治療后的臨床體征和癥狀有一定的改善效果，但收縮壓和舒張壓下降值均在10 mmHg 以內(nèi)，且患者的血壓并未恢復(fù)至正常值。無效是指治療后患者的血壓未達到上述標準，甚至出現(xiàn)加重的現(xiàn)象。相關(guān)性分析胎兒各指數(shù)和產(chǎn)后胎兒Apgar 評分。所有的超聲測量和分析軟件均由經(jīng)驗豐富的兩名影像醫(yī)師完成。運用實時熒光定量法和ELISA 方法檢測孕婦炎癥因子（TNF-α）蛋白水平和mRNA 水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行整理和分析。計量資料符合正態(tài)分布，則采用均值±標準差表示，計量資料組間差異用t檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)和百分數(shù)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TNF-α蛋白和mRNA 表達水平A 組TNF-α含量和mRNA 水平分別為（4.86 ± 0.89）、（19.36 ±1.25）pg/mL，B 組TNF-α含量和mRNA 水平分別為（12.78±2.06）、（40.08±3.16）pg/mL，對照組TNF-α含量和mRNA 水平分別為（13.22 ± 0.57）、（15.43 ±5.05）pg/mL。輕度和中度子癇前期患者的TNF-α含量和mRNA水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖1。

圖1 TNF-α蛋白和mRNA 表達水平Fig.1 TNF-α Protein and mRNA expression levels

2.2 血液流變指標檢測結(jié)果比較治療前A 組的VI、FI、VFI、臍動脈S/D 四類指標分別為（15.07 ±5.54）、（44.48±4.49）、（7.08±3.24）、（2.89±0.52），B 組 的VI、FI、VFI、臍動脈S/D四類指標分別為（10.12 ± 4.65）、（40.24 ± 5.32）、（4.18 ± 2.06）、（8.5± 2.32），對照組的VI、FI、VFI、臍動脈S/D 四類指標分別為（20.34 ± 6.56）、（46.79 ± 3.54）、（9.35 ±2.35）、（2.3 ± 0.36）。三組患者治療前的血液流變指標差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見圖2。治療后A 組的VI、FI、VFI、臍動脈S/D 四類指標分別為（19.55±3.21）、（46.05±79）、（9.12±3.18）、（2.35±0.19），B 組的VI、FI、VFI、臍動脈S/D 四類指標分別為（18.79±4.27）、（45.18±3.09）、（8.76±2.76）、（2.79 ± 0.43），對照組VI、FI、VFI 顯著高于A 組和B 組，對照組S/D 臍動脈顯著低于A 組和B 組，任意兩組患者治療后的血液流變指標差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見圖3。

圖2 治療前血液流變指標檢測結(jié)果Fig.2 Test results of hemorheological indexes before treatment

圖3 治療后血液流變指標檢測結(jié)果Fig.3 Results of hemorheological indexes after treatment

2.3 二維超聲和三維能量指數(shù)比較治療前A 組產(chǎn)婦大腦中動脈PI、左子宮動脈PI、右子宮動脈PI、Apgar 評分分別為（1.54 ± 0.46）、（0.84 ± 0.31）、（0.74±0.25）、（9.02±2.14）分，B組產(chǎn)婦大腦中動脈PI、左子宮動脈PI、右子宮動脈PI、Apgar評分分別為（1.49 ± 0.41）、（1.25 ± 0.59）、（1.24 ± 0.56）、（7.38 ±2.16）分，對照組產(chǎn)婦大腦中動脈PI、左子宮動脈PI、右子宮動脈PI、Apgar 評分分別為（1.78±0.29）、（0.68±0.24）、（0.63±0.24）、（9.43±1.82）分。A 組和B組產(chǎn)婦的超聲參數(shù)明顯低于對照組（P＜0.05），且B 組產(chǎn)婦的左子宮動脈PI、右子宮動脈PI 超聲參數(shù)明顯低于A 組（P＜0.05），以及B 組產(chǎn)婦的大腦中動脈PI和Apgar評分明顯高于A組（P＜0.05），見圖4。治療后A 組產(chǎn)婦大腦中動脈PI、左子宮動脈PI、右子宮動脈PI、Apgar 評分分別為（1.39 ±0.25）、（0.77±0.29）、（0.65±0.18）、（9.48±1.19）分，B組產(chǎn)婦大腦中動脈PI、左子宮動脈PI、右子宮動脈PI、Apgar 評分分別為（1.67 ± 0.18）、（0.84 ± 0.33）、（0.71±0.23）、（8.98±1.07）分。三組產(chǎn)婦的大腦中動脈PI、左子宮動脈PI、右子宮動脈PI、Apgar 評分四種超聲參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖5。

圖4 治療前超聲參數(shù)對比結(jié)果Fig.4 Comparison results of ultrasonic parameters before treatment

圖5 治療后超聲參數(shù)對比結(jié)果Fig.5 Comparative results of ultrasound parameters after treatment

2.4 超聲參數(shù)和妊娠治療效果相關(guān)性的分析胎盤F1 和臍動脈S/D、左右子宮動脈PI、大腦中動脈四類二維彩色超聲多普勒指數(shù)和Apgar 評分無顯著相關(guān)性。而胎盤V1 和胎盤VFI 與臍動脈、左右子宮動脈PI、大腦中動脈四類二維彩色超聲多普勒指數(shù)和Apgar 評分有顯著相關(guān)性，胎盤V1 和胎盤VFI 與部分二維彩色超聲多普勒指數(shù)呈現(xiàn)負相關(guān)，胎盤V1 和胎盤VFI 和右子宮動脈PI、Apgar 評分呈正相關(guān)性。見圖6。

圖6 二維彩色超聲多普勒和三維能量指數(shù)相關(guān)性Fig.6 Correlation between two-dimensional color Doppler ultrasound and three-dimensional power index

A 組產(chǎn)婦顯效等級下VI、FI、VFI 三種參數(shù)分別為（20.02 ± 5.13）、（46.72 ± 3.26）、（9.28 ± 2.29）。B 組產(chǎn)婦顯效等級下VI、FI、VFI 三種參數(shù)分別為（19.13±3.18）、（45.42±2.95）、（8.89±2.46）。藥物治療后不同療效分級情況下胎盤VI、FI、VFI 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖7。

圖7 不同療效分級情況下的超聲參數(shù)比較結(jié)果Fig.7 Comparison results of ultrasonic parameters under different curative effect grades

3 討論

研究通過三維能量多普勒超聲檢測技術(shù)檢測產(chǎn)婦血液流變學(xué)指標，進行了患者病情的有效監(jiān)測以及治療效果的評估［9-11］。研究所選取的三維能量多普勒超聲指標為血管化血流指數(shù)、血流指數(shù)、胎盤血管化指數(shù)。血管化血流指數(shù)是一個反應(yīng)血管信息和血流信息結(jié)合的指標，血流指數(shù)是體現(xiàn)血流灌注能力的指標，胎盤血管化指數(shù)是一種反應(yīng)胎兒生長情況的指標。研究指出，正常的胎盤血管表現(xiàn)為立體樹枝狀，并且隨著胎兒生長不斷成熟，出現(xiàn)絨毛分支及三級絨毛動脈數(shù)量增多，血管逐漸增粗，血流流速加快，血流灌注量提高［12-14］。定量三維能量多普勒超聲檢測技術(shù)可以準確、直觀、動態(tài)地監(jiān)測胎盤的血流灌注情況，在實際使用過程中能從多種角度和多種側(cè)面進行血流監(jiān)測［3，15］。此次研究中對硝苯地平、硫酸鎂和丹參注射液聯(lián)合使用是否能夠有效改善患者血流情況進行了分析，并通過定量三維多普勒超聲技術(shù)監(jiān)測患者治療前后數(shù)據(jù)的變化。

A、B 兩組產(chǎn)婦在治療后VI 等血液流變指標均出現(xiàn)上升趨勢，A 組產(chǎn)婦改善效果更加明顯，結(jié)果證明，聯(lián)合使用丹參注射液、硫酸鎂和硝苯地平的治療方式能夠取得較好的治療療效。國內(nèi)外專家認為，定量三維能量多普勒超聲技術(shù)對患者不同血流方向的信息有較強的敏感性，可以較好地降低因血管交叉、血液流動速度和血管彎曲等情況對血流方向信息造成的影響，并通過不同的方位展現(xiàn)血流灌注情況，在臨床中有利于準確了解患者的信息［16-18］。

實驗發(fā)現(xiàn)A 組和B 組產(chǎn)婦的超聲參數(shù)明顯低于對照組，且B 組產(chǎn)婦的左子宮動脈PI、右子宮動脈PI 超聲參數(shù)明顯低于A 組，B 組產(chǎn)婦的大腦中動脈PI、臍動脈S/D、Apgar 評分明顯高于A 組。雙側(cè)子宮動脈PI 以及臍動脈S/D 在一定程度上可以表示動脈的阻力狀況，但這些指標僅在70%以上的血管出現(xiàn)問題時才具有價值。這和國內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者看法具有一致性。胎盤F1、二維彩色超聲多普勒指數(shù)和Apgar 評分無顯著相關(guān)性，而與V1和胎盤VFI 具有相關(guān)性。這說明胎盤血流灌注能夠反映大腦中動脈PI 和雙側(cè)子宮動脈PI 情況，這和多數(shù)學(xué)者的研究結(jié)果一致［19-20］。胎兒自身的生長情況與子宮動脈、胎盤供血量等因素密切相關(guān)，當三維能量多普勒觀測到指數(shù)出現(xiàn)較大幅度降低或增高現(xiàn)象時，則需密切注意胎兒情況。

此次研究中，對妊娠期高血壓產(chǎn)婦聯(lián)合使用硫酸鎂、丹參注射液和硝苯地平的治療方式，療效明顯，同時采用定量三維能量多普勒超聲技術(shù)對患者的胎盤、胎兒的血流灌注情況進行準確的監(jiān)測。但此次研究中采集的樣本量較小，研究結(jié)果的客觀性不足，將在后續(xù)調(diào)查中深入分析。