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    睡眠時(shí)間和糖尿病腎病尿蛋白進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性隊(duì)列研究

    2021-09-22 03:12:46郭正勇趙觀進(jìn)張慧澤江波張宇許洪濤
    實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2021年17期
    關(guān)鍵詞:過(guò)長(zhǎng)睡眠不足尿蛋白

    郭正勇 趙觀進(jìn) 張慧澤 江波 張宇 許洪濤

    南京梅山醫(yī)院腎內(nèi)科(南京210039)

    隨著糖尿病的發(fā)病率增加,糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease,DKD)患病率也逐漸上升,由DKD 導(dǎo)致的終末期腎病(end stage renal disease ESRD)已成為我國(guó)慢性腎衰竭的主要病因之一[1]。糖尿病患者合并腎臟損害后,病變不可逆轉(zhuǎn),因此對(duì)DKD 危險(xiǎn)因素實(shí)施早期干預(yù)非常重要。目前公認(rèn)血壓、肥胖、蛋白尿、血糖、血脂、營(yíng)養(yǎng)狀況與DKD 進(jìn)展有關(guān)[2],雖然采取了很多干預(yù)措施,但每年仍有很多DKD 患者進(jìn)入腎臟替代治療,因此,尋找影響DKD 進(jìn)展的其他危險(xiǎn)因素并加以干預(yù)顯得尤為重要。

    失眠是一種常見(jiàn)的睡眠障礙,長(zhǎng)期失眠會(huì)給人的生理和心理帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)面影響,有研究[3-4]顯示每天睡眠時(shí)間短于6 h,高血壓患病率增加20%,糖尿病患病率增加34%、心血管疾病患病率增加45%,并且增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。睡眠不足是否會(huì)加重慢性腎臟病進(jìn)展,尚不明確。本研究旨在探討不同睡眠時(shí)間與早期DKD 尿蛋白進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián),為延緩DKD 進(jìn)展尋找新的干預(yù)靶點(diǎn)。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 研究對(duì)象收集2015年6月至2017年10月本院腎內(nèi)科門診就診的早期DKD 患者作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)按照2014年ADA 糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)[5]確診的2 型糖尿病患者;(2)有糖尿病視網(wǎng)膜病變;(3)3 個(gè)月內(nèi)至少2 次隨機(jī)晨尿微量白蛋白/肌酐比值(albumin/creatinine ratio,ACR)0~300 mg/g;(4)估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)≥90 mL/(min·1.73 m2)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非糖尿病腎病患者;(2)急性腎損傷患者;(3)存在活動(dòng)性感染或出血傾向者;(4)惡性腫瘤患者;(5)嚴(yán)重睡眠呼吸暫停綜合征患者。共調(diào)查857 例DKD 患者,剔除不符合入選標(biāo)準(zhǔn)69 例和失訪者23 例,共有765 例早期DKD 患者納入本研究。

    1.2 研究方法收集每例患者進(jìn)入隊(duì)列時(shí)的基線情況,采用統(tǒng)一的調(diào)查問(wèn)卷,調(diào)查內(nèi)容主要包括基線資料、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),其中基線資料包括社會(huì)人口學(xué)信息、健康相關(guān)行為、既往病史等內(nèi)容;體格檢查主要包括身高、體質(zhì)量、血壓等,根據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI);實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)有血肌酐、血糖、三酰甘油、膽固醇、糖化血紅蛋白、尿蛋白、尿肌酐等指標(biāo)。根據(jù)測(cè)定尿白蛋白、尿肌酐濃度計(jì)算尿ACR 比值。eGFR 計(jì)算應(yīng)用簡(jiǎn)化MDRD 公式:eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=186×(Scr/88.4)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742 女性)[6]。每年對(duì)上述臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。本研究方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有受試者均簽署書面知情同意書。

    1.3 指標(biāo)定義及分組(1)早期DKD 定義:改善全球腎臟疾病預(yù)后(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)指南[7]建議,根據(jù)白蛋白尿分期(A1 期:ACR <30 mg/g,A2 期:ACR 30~300 mg/g,A3 期:ACR >300 mg/g),將DKDA1、A2 期定義為早期DKD。(2)睡眠時(shí)間的測(cè)定及分組:采用運(yùn)動(dòng)手環(huán)(型號(hào):華為榮耀智能5i)監(jiān)測(cè)患者夜間睡眠時(shí)間,統(tǒng)計(jì)3 個(gè)月每天夜間睡眠時(shí)間,取平均值,根據(jù)不同睡眠時(shí)間將患者分為睡眠時(shí)間不足組(<6 h/d)、睡眠時(shí)間正常組(6~8 h/d)、睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)組(>8 h/d)[8-9]。(3)吸煙:連續(xù)6 個(gè)月以上,每周至少抽1 支煙,或累計(jì)吸煙超過(guò)100支者。(4)飲酒:連續(xù)6 個(gè)月以上,平均每月飲酒1 次以上。(5)每日運(yùn)動(dòng)水平:運(yùn)動(dòng)手環(huán)監(jiān)測(cè)每日運(yùn)動(dòng)步數(shù),統(tǒng)計(jì)3 個(gè)月每天運(yùn)動(dòng)步數(shù),取平均值,<6 000 步為低水平運(yùn)動(dòng),≥6 000 步為高水平運(yùn)動(dòng)。

    1.4 判斷DKD 尿蛋白進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)[10](1)A1 期進(jìn)展為A2 期;(2)A2 期進(jìn)展為A3 期;(3)A2 期患者尿ACR 值升高,雖未達(dá)到A3 期標(biāo)準(zhǔn),但高于基線值2 倍以上。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以()表示,組間差異比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示,組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。隨訪時(shí)間從首次基線調(diào)查開(kāi)始,退出時(shí)間為確定DKD進(jìn)展、或失訪或隨訪截至?xí)r間(2020年10月)。使用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析不同睡眠時(shí)間與早期DKD患者尿蛋白進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)及95%CI,并對(duì)可能影響DKD 進(jìn)展的因素進(jìn)行逐步調(diào)整:模型1 未調(diào)整混雜因素;模型2 調(diào)整年齡、性別;模型3 在模型2 基礎(chǔ)上調(diào)整BMI、吸煙、飲酒、每日運(yùn)動(dòng)水平、高血壓、高血脂、冠心病、腦卒中病史。根據(jù)性別、年齡、BMI、運(yùn)動(dòng)水平、吸煙狀態(tài)、飲酒狀態(tài)進(jìn)行分層分析,探索不同睡眠時(shí)間與DKD尿蛋白進(jìn)展的關(guān)聯(lián)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 研究對(duì)象基線資料765 例DKD 隊(duì)列人群中,其中男314 例,女451 例,年齡(59.1 ± 6.2)歲。不同睡眠時(shí)間分組在性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒、體力活動(dòng)、血壓和疾病史的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

    表1 不同睡眠時(shí)間DKD 患者的基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of study population based on sleep duration ±s

    表1 不同睡眠時(shí)間DKD 患者的基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of study population based on sleep duration ±s

    項(xiàng)目年齡(歲)女性[例(%)]BMI(kg/m2)吸煙[例(%)]飲酒[例(%)]運(yùn)動(dòng)水平(步)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)冠心?。劾?)]腦梗死[例(%)]總膽固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)高密度脂蛋白(mmol/L)糖化血紅蛋白(%)尿ACR(mg/g)eGFR[mL/(min·1.73 m2)]睡眠不足組(n=153)61.2±6.6 96(62.7)25.8±3.3 30(19.6)26(17.0)5 652.5±550.4 137.5±15.6 76.3±8.8 14(9.2)16(10.5)4.23±1.13 4.35±0.83 2.18±0.50 1.50±0.21 8.06±0.66 288.25±35.18 110.3±9.8睡眠正常組(n=560)58.7±5.8 323(57.6)25.6±3.6 127(22.7)128(22.9)6 162.7±517.8 131.8±14.8 76.5±8.6 43(7.7)54(9.6)4.18±0.96 4.19±0.76 2.13±0.48 1.52±0.23 7.82±0.67 126.54±20.43 104.5±9.1睡眠過(guò)長(zhǎng)組(n=52)57.5±6.3 32(61.5)25.3±3.4 11(21.2)10(19.2)5 898.3±520.5 133.6±12.8 75.6±8.5 4(7.7)6(11.5)4.15±1.14 4.22±0.86 2.16±0.52 1.48±0.18 7.87±0.95 118.61±21.56 106.2±8.8 P 值<0.001<0.001 0.017 0.035<0.001 0.036<0.001 0.002<0.001<0.001 0.412<0.001 0.568 0.265<0.001<0.001 0.673

    2.2 不同睡眠時(shí)間與DKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析DKD 尿蛋白進(jìn)展者共123 例,總進(jìn)展發(fā)生率為16.1%。睡眠不足組、睡眠正常組、睡眠過(guò)長(zhǎng)組進(jìn)展發(fā)生率分別為29.4%(45/153)、12.5%(70/560)、15.4%(8/52)。未調(diào)整混雜因素情況下,Cox 回歸分析結(jié)果顯示(模型1),以睡眠時(shí)間正常組為參照,睡眠時(shí)間不足、睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)組的DKD 尿蛋白進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)HR(95%CI)分別為2.35(1.86~2.97)、1.23(0.93~1.63)。在調(diào)整相關(guān)影響因素后,Cox 回歸分析結(jié)果顯示(模型3),睡眠時(shí)間不足、睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的DKD 尿蛋白進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)HR(95%CI)分別為1.82(1.14~2.91)、1.04(0.75~1.44)。見(jiàn)表2。

    表2 不同睡眠時(shí)間與DKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Tab.2 Cox regression analysis for association between sleep duration and increased proteinuria

    2.3 不同睡眠時(shí)間與DKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分層分析分層分析顯示,睡眠時(shí)間在不同性別、年齡(<65 和≥65 歲)、BMI(<24 和≥24 kg/m2)、體力活動(dòng)(<6 000 和≥6 000步)、吸煙(是和否)、飲酒(是和否)狀態(tài)中,與DKD進(jìn)展關(guān)聯(lián)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在女性患者中,與睡眠時(shí)間正常相比,睡眠時(shí)間不足、睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)患者DKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別增加54%(HR=1.54,95%CI:1.18~2.01)和22%(HR=1.22,95%CI:0.99~1.50);在老年患者中,與睡眠時(shí)間正常相比,睡眠時(shí)間不足、睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)患者DKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別增加64%(HR=1.64,95%CI:1.22~2.20)和16%(HR=1.16,95%CI:0.92~1.46)%;在體力活動(dòng)<6 000 步、吸煙患者中,與睡眠時(shí)間正常相比,睡眠時(shí)間不足患者DKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別增加58%(HR=1.58,95%CI:1.26~1.98)、62%(HR=1.62,95%CI:1.18~2.22)。見(jiàn)表3。

    表3 不同睡眠時(shí)間與DKD 患者尿蛋白進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的Cox 回歸分層分析Tab.3 Stratified analysis for association between sleep duration and increased proteinuria

    2.4 危險(xiǎn)因素分析將不同睡眠時(shí)間分組作為等級(jí)變量建立模型3,結(jié)果顯示,睡眠不足組無(wú)尿蛋白進(jìn)展生存率明顯低于睡眠正常組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)與睡眠正常患者尿蛋白進(jìn)展差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),Kaplan-Meier 曲線見(jiàn)圖1。

    圖1 不同睡眠時(shí)間水平DKD 患者Kaplan-Meier 曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curves of DKD patients with different sleep duration

    3 討論

    睡眠是人體最基本的生理功能之一,睡眠時(shí)間不足現(xiàn)象較普遍,研究顯示,睡眠不足增加心腦血管疾病、2 型糖尿病、肥胖、骨質(zhì)疏松癥等慢性病疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[11],睡眠時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)CKD 發(fā)病率和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)是否存在影響,國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果尚不一致,CHEUNGPASITPORN 等[12]薈萃分析發(fā)現(xiàn),睡眠時(shí)間不足CKD 患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加51%,校正混雜因素后其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加47%。MCMULLAN 等[13]研究顯示,睡眠不足5 h CKD進(jìn)展OR=1.79(95%CI:1.06~3.03)。而KIM 等[14]橫斷面研究顯示睡眠時(shí)間短與CKD 無(wú)相關(guān)性。LI 等[15]東風(fēng)-同濟(jì)隊(duì)列研究顯示,在中國(guó)中老年人群中,睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)增加腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn),是腎功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示,睡眠不足DKD 患者尿蛋白進(jìn)展發(fā)生率為29.4%(45/153),在調(diào)整相關(guān)影響因素后,進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)HR= 1.82(95%CI:1.14~2.91),高于睡眠時(shí)間正常人群,與MCMULLAN 等[13]研究結(jié)果基本一致,而睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)與尿蛋白進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)聯(lián)。

    DKD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素不盡一致,DKD 的發(fā)生與遺傳因素、代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等諸多因素有關(guān)[16]。而作為評(píng)價(jià)腎臟病進(jìn)展的兩項(xiàng)指標(biāo)GFR與ACR,其危險(xiǎn)因素也不盡一致,RETNAKARAN 等[17]研究顯示,女性、高齡、胰島素敏感性增加、存在感覺(jué)神經(jīng)病變是DKD 患者GFR 降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;而ACR 增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是:男性、高脂血癥、高糖化血紅蛋白水平、吸煙史、存在視網(wǎng)膜病變。本研究分層分析顯示睡眠時(shí)間不足在女性、年齡≥65 歲、少運(yùn)動(dòng)量、吸煙患者中與DKD 尿蛋白進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度更大,與既往研究結(jié)果[18]一致。

    睡眠不足導(dǎo)致DKD尿蛋白進(jìn)展機(jī)制尚不明確,但研究發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)間不足增加了高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),其對(duì)高血壓的影響可能與交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過(guò)度活動(dòng)有關(guān)[19],而RAAS 過(guò)度興奮是DKD 特征性表現(xiàn),是蛋白尿進(jìn)展的重要機(jī)制之一。還有研究[20]顯示,睡眠時(shí)間不足導(dǎo)致肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,增加胰島素抵抗,肥胖和胰島素抵抗通過(guò)誘發(fā)和加重氧化應(yīng)激-炎癥反應(yīng)狀態(tài),從而加重DKD 尿蛋白進(jìn)展[21-22]。上述是睡眠不足導(dǎo)致DKD 尿蛋白進(jìn)展的可能間接因素,其直接原因尚不明確,有待進(jìn)一步深入研究。

    本研究以DKD 患者為研究對(duì)象,避免了原發(fā)病不同所致的結(jié)果偏倚,另外患者使用運(yùn)動(dòng)手環(huán)記錄睡眠時(shí)間,準(zhǔn)確性較高。同時(shí)也存在一定局限性,睡眠時(shí)間是夜間時(shí)間,未考慮到午休時(shí)間及睡眠質(zhì)量對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)影響;其次,隨訪時(shí)間較短,隨訪人數(shù)較少,可能存在一定偏倚。

    綜上所述,睡眠不足可能是早期DKD 尿蛋白進(jìn)展的危險(xiǎn)因素,可將改善睡眠作為延緩DKD 進(jìn)展的新靶點(diǎn)。

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