乳腺結(jié)節(jié)性假血管瘤樣間質(zhì)增生3例臨床病理特征

王晨晨，王 鳳，沈銘紅，周曉軍，呂京澴

假血管瘤性間質(zhì)增生(pseudoangiomatous stromal hyperplasia, PASH)是一種少見的乳腺間質(zhì)增生性疾病，以裂隙狀假血管腔、內(nèi)襯梭形細(xì)胞為特征，常伴發(fā)于多種乳腺良、惡性病變，由Vuitch等[1]于1986年首次描述。臨床完全由PASH形成的瘤體病例罕見，稱為結(jié)節(jié)性PASH，也可發(fā)生于前列腺等其他器官，全球僅有個案報(bào)道。其中束狀型亞型極為罕見，國內(nèi)未見報(bào)道。乳腺結(jié)節(jié)性PASH易誤診為纖維腺瘤，尤其在冷凍病理切片診斷中，該病變切除后，仍具有一定的復(fù)發(fā)率，甚至有個別病例轉(zhuǎn)化為低度惡性肌纖維母細(xì)胞肉瘤。因此，本文著重探討結(jié)節(jié)性PASH臨床病理學(xué)特征、影像學(xué)表現(xiàn)、免疫表型、診斷及鑒別診斷等，旨在提高臨床與病理醫(yī)師的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2010年3月～2021年1月南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院確診為結(jié)節(jié)性PASH患者3例，均為女性，發(fā)病年齡32～41歲，平均36.5歲。乳腺結(jié)節(jié)最大徑1～5 cm，平均最大徑3 cm。

1.2 方法所有標(biāo)本均行術(shù)中冷凍病理診斷，術(shù)后標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，脫水，石蠟包埋，行HE染色及免疫組化EnVision法染色，并設(shè)立陰陽性對照。ER、PR、vimentin購自上?；蚬?；Calponin、CD34購自廈門通靈生物公司；SMA、CD31、FⅧRAg、ERG、S-100、CK7、CD10、Ki-67，購自北京中杉金橋公司；Masson染色試劑盒購自珠海貝索生物公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征3例患者均未有口服避孕藥史。3例結(jié)節(jié)性PASH中有2例無影像學(xué)資料。例2多普勒超聲示：實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)，低回聲，內(nèi)無血流。鉬靶示：類橢圓形高密度且均勻的結(jié)節(jié)影，大部分邊緣光整，部分邊緣可見線狀透亮影，但未見明顯毛刺及鈣化灶。BI-RADS分類：4A類(圖1)。CT示：卵圓形等密度結(jié)節(jié)影，邊界清晰。3例結(jié)節(jié)性PASH臨床病理特征詳見表1。

圖1 鉬靶：類橢圓形高密度且均勻的結(jié)節(jié)影，未見明顯毛刺及鈣化灶；BI-RADS分類：4A類 圖2 結(jié)節(jié)界清，無包膜，黃白色，質(zhì)地中等至韌，切面呈微小裂隙狀 圖3 冷凍病理切片示乳腺間質(zhì)粉染膠原束呈不規(guī)則裂隙狀 圖4 石蠟切片示裂隙樣假血管腔內(nèi)襯梭形細(xì)胞 圖5 裂隙樣假血管腔內(nèi)襯梭形細(xì)胞CD34陽性，血管內(nèi)皮細(xì)胞陽性(對照) 圖6 Masson染色示乳腺間質(zhì)膠原呈均質(zhì)藍(lán)色，裂隙內(nèi)襯梭形細(xì)胞呈紫紅色，導(dǎo)管上皮及其周肌上皮呈紫紅色

表1 乳腺結(jié)節(jié)性假血管瘤樣間質(zhì)增生3例臨床病理特征

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 結(jié)節(jié)境界清楚，無包膜，切面黃白色，均質(zhì)，呈微小裂隙狀，質(zhì)地中等至韌(圖2)。

2.2.2鏡檢 2例結(jié)節(jié)性PASH為普通型，1例結(jié)節(jié)性PASH為束狀型亞型。冷凍切片：2例普通型為乳腺間質(zhì)膠原束形成不規(guī)則裂隙樣結(jié)構(gòu)，溫和的梭形細(xì)胞襯覆其中，束狀型亞型可見豐富的梭形細(xì)胞，束狀排列，裂隙樣結(jié)構(gòu)并不顯著(圖3)。石蠟切片：致密的、透明變性的膠原纖維分隔形成裂隙樣假血管腔，腔隙大小不一，內(nèi)襯梭形細(xì)胞，細(xì)胞核呈桿狀至長梭形(圖4)。其中例2邊緣灶區(qū)伸入脂肪組織，但未見明確浸潤性生長，該區(qū)域可見多核梭形細(xì)胞，但無核異型及核分裂；局部乳腺導(dǎo)管上皮柱狀細(xì)胞變。例3為束狀型亞型，梭形細(xì)胞旺熾性增生，呈束狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，致使特征性假血管樣腔隙結(jié)構(gòu)消失，僅小區(qū)保留。

2.2.3免疫表型和Masson染色 裂隙內(nèi)襯梭形細(xì)胞CD34(圖5)、vimentin均陽性，Calponin、SMA不同程度陽性，ER、PR、CD31、FⅧRAg、ERG、S-100、desmin、CD10、CK7均陰性，Ki-67增殖指數(shù)為2%～5%。Masson染色示乳腺間質(zhì)膠原呈藍(lán)色，梭形細(xì)胞核呈紫色，襯覆于藍(lán)色膠原裂隙內(nèi)，導(dǎo)管上皮及周肌上皮也呈紫色(圖6)。

2.3 治療與隨訪3例患者均行腫物手術(shù)切除，隨訪時間4.5～33個月，平均12.5個月。患者均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移(表1)。

3 討論

在各種良、惡性腫瘤切除標(biāo)本中，PASH的伴隨發(fā)病率為6.4%～23%[2]，而在男性乳腺發(fā)育病變中的發(fā)病率為24%～47%[3]。結(jié)節(jié)性PASH臨床少見，其中束狀型亞型更為罕見，在乳腺活檢中的檢出率為0.4%[4]。本組3例均為獨(dú)立發(fā)生的結(jié)節(jié)性PASH，其中1例為束狀型亞型。

目前，關(guān)于PASH的病因有多種觀點(diǎn)。早期學(xué)者認(rèn)為乳腺PASH起源于肌纖維母細(xì)胞，是因其對PR過度反應(yīng)而發(fā)生[5]，然而妊娠期發(fā)生的乳腺結(jié)節(jié)性PASH的病例梭形細(xì)胞PR呈陰性[6]。Val-Bernal等[7]報(bào)道1例男性腋窩副乳腺發(fā)生結(jié)節(jié)性PASH，無男性乳腺發(fā)育現(xiàn)象，也未發(fā)現(xiàn)激素失衡。Rapp等[8]報(bào)道男性前列腺結(jié)節(jié)性PASH電鏡下可見裂隙內(nèi)襯細(xì)胞具有發(fā)達(dá)的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體，進(jìn)一步確認(rèn)該細(xì)胞為成纖維細(xì)胞性質(zhì)。因此，對PR、ER無顯著反應(yīng)。Seidman等[9]報(bào)道1例男性腎移植術(shù)后1年，乳腺發(fā)生快速生長的結(jié)節(jié)性PASH，可能與免疫抑制相關(guān)。Tsuda等[10]報(bào)道1例于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎基礎(chǔ)上發(fā)生的乳腺結(jié)節(jié)性PASH，推測系統(tǒng)性自身免疫性疾病可能與PASH的反復(fù)收縮和增大有關(guān)，可能是由于宿主免疫反應(yīng)引發(fā)的。本組標(biāo)本ER、PR均呈陰性，因此我們認(rèn)為瘤體大小對激素依賴的程度不同，亦可能該病變對激素依賴的假說有待進(jìn)一步分析。

大多數(shù)結(jié)節(jié)性PASH生長緩慢或大小不變，少數(shù)患者表現(xiàn)為腫塊短時間內(nèi)快速增大且雙側(cè)發(fā)生[10-11]，免疫抑制患者發(fā)生的PASH表現(xiàn)為局部侵襲性行為，多次復(fù)發(fā)[9]。本組病例均為單側(cè)發(fā)生，隨訪無復(fù)發(fā)。

典型的結(jié)節(jié)性PASH表面光滑，常無包膜(偶有包膜或囊腫)，黃白色，質(zhì)地中等，切面微小裂隙感。組織學(xué)表現(xiàn)為邊界清楚，無浸潤性生長，乳腺間質(zhì)呈假血管瘤樣腔隙，內(nèi)襯溫和梭形細(xì)胞。極少數(shù)病例梭形細(xì)胞增生旺熾，呈束網(wǎng)狀排列，WHO(2012)乳腺腫瘤病理學(xué)分類稱其為束狀型亞型。非典型PASH組織學(xué)表現(xiàn)為增生的梭形細(xì)胞伸入周圍脂肪，無壞死。梭形細(xì)胞具有非典型性，并見多核細(xì)胞，核分裂象3～5個/10 HPF[12]。Talu等[13]在乳腺PASH中發(fā)現(xiàn)乳腺柱狀細(xì)胞變，認(rèn)為兩者存在某種關(guān)聯(lián)，值得進(jìn)一步探索。本組例1、2為典型的結(jié)節(jié)性PASH，例2邊緣小灶伸入脂肪組織，該區(qū)域內(nèi)可見散在的多核梭形細(xì)胞，但未見異型性及核分裂象，因此不可判讀為非典型PASH，同時周圍乳腺組織中可見柱狀細(xì)胞變。例3為束狀型亞型。

乳腺結(jié)節(jié)性PASH裂隙內(nèi)襯梭形細(xì)胞CD34、SMA呈陽性，而CD31、FⅧRAg、ERG等陰性，表明其來源于肌成纖維細(xì)胞，并非真正的血管內(nèi)皮細(xì)胞，裂隙也非血管。乳腺外發(fā)生病例的梭形細(xì)胞可能起源于成纖維細(xì)胞[8]。Masson染色顯示膠原束呈藍(lán)色，梭形細(xì)胞呈紫色，而充滿紅細(xì)胞的血管則呈紅色[10]，進(jìn)一步證實(shí)PASH的起源。本組均發(fā)生于乳腺內(nèi)，特征性免疫表型和Masson染色結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

Damiani等[14]研究發(fā)現(xiàn)乳腺惡性腫瘤周圍的間隙在形態(tài)學(xué)和免疫表型均與PASH類似，PASH病變中的間隙可能是一種基質(zhì)通道網(wǎng)絡(luò)，與乳腺的主要淋巴系統(tǒng)相連，并推測腫瘤細(xì)胞可以通過此基質(zhì)通道擴(kuò)散。然而，F(xiàn)erreira等[15]則認(rèn)為乳腺惡性腫瘤和PASH共同存在，只是代表一種常見腫瘤與惡性乳腺腫瘤的偶然關(guān)聯(lián)，類似于更常見的纖維腺瘤中發(fā)生的浸潤性癌。目前，PASH與乳腺惡性腫瘤間的交互作用尚不明確，需進(jìn)一步分析。

鑒別診斷：(1)纖維腺瘤：冷凍病理切片結(jié)節(jié)性PASH間質(zhì)為嗜伊紅色膠原，呈寬大的裂隙狀，間質(zhì)中的梭形細(xì)胞任意分布。由于冷凍病理切片的不典型形態(tài)，兩者較難鑒別；石蠟切片中纖維腺瘤無假血管腔裂隙。(2)高分化血管肉瘤：顯著的浸潤性生長，真性血管被覆真性血管內(nèi)皮細(xì)胞，細(xì)胞異型，管腔內(nèi)可見紅細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD31、CD34、FⅧRAg、ERG等血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物。(3)非典型結(jié)節(jié)性PASH：邊緣伸入周圍脂肪組織中，梭形細(xì)胞具有不典型，可見多核梭形細(xì)胞，核分裂象可見。(4)錯構(gòu)瘤：有包膜，由不同比例的導(dǎo)管、小葉、纖維組織和脂肪組織構(gòu)成，無裂隙樣。(5)肌纖維母細(xì)胞瘤：溫和的梭形細(xì)胞呈紊亂束狀排列，并伴粗大、玻璃樣變性的膠原束，形成界限清楚的腫瘤，較少有乳腺導(dǎo)管或小葉被包裹其中，常壓迫周圍的正常乳腺組織。

目前，結(jié)節(jié)性PASH尚無公認(rèn)的保守治療方法。Pruthi等[16]報(bào)道1例ER陽性的PASH患者，采用他莫昔芬進(jìn)行治療，患者疼痛減輕，病灶縮小。然而，治療結(jié)束后，殘留的PASH組織持續(xù)存在并逐漸增大。Nassar等[17]報(bào)道1例PASH惡性轉(zhuǎn)化病例，該例初為無痛性腫塊，未治療。隨訪2年后出現(xiàn)疼痛，手術(shù)標(biāo)本組織學(xué)從典型PASH至非典型，過渡到細(xì)胞異型性區(qū)，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榈投葠盒约±w維母細(xì)胞肉瘤。因此，腫塊完整切除是結(jié)節(jié)性PASH的首選治療方案，對于乳腺彌漫性PASH受累病例，建議行乳房切除術(shù)。術(shù)后PASH的復(fù)發(fā)率為5%～22%[18]，建議臨床及影像學(xué)隨訪。本組病例均進(jìn)行乳腺腫塊切除術(shù)，未行激素治療。

Degnim等[19]在一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究中顯示PASH的女性患者平均隨訪18.5年，其乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)并未比無PASH的女性高(34/579，5.9%)。發(fā)生良性病變與乳腺癌的時間間隔與正常人群相似，85%患者的發(fā)病時間超過5年。晚期乳腺癌PASH的女性患同側(cè)乳腺腫瘤的幾率也明顯增高[20]；本組患者隨訪無復(fù)發(fā)及其他乳腺病變發(fā)生。