達(dá)那唑聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效及自然妊娠情況

白 雪，劉玉嵚，蘇桂芳

（青海省紅十字醫(yī)院婦四科，青海 西寧 810000）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是常見(jiàn)的良性婦科疾病，除了性交痛、盆腔疼痛、月經(jīng)異常、盆腔炎性包塊等癥狀外，高達(dá)30%的患者會(huì)繼發(fā)不孕，嚴(yán)重影響患者身心健康[1]。手術(shù)是EMs 的重要治療手段，目前常采用腹腔鏡手術(shù)治療，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)[2]，但EMs 具有侵襲性和種植性的特點(diǎn)，手術(shù)可能難以徹底清除病灶，術(shù)后容易復(fù)發(fā)[3]。研究表明[4-6]，EMs 的發(fā)生與雌激素分泌過(guò)多相關(guān)，術(shù)后殘留病灶在雌激素的作用下容易復(fù)發(fā)，患者體內(nèi)低雌激素狀態(tài)能夠有效抑制殘留病灶復(fù)發(fā)，且體內(nèi)高水平的基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）會(huì)促進(jìn)其侵襲和種植。因此，EMs 患者的術(shù)后藥物治療具有重要臨床意義。本研究中應(yīng)用達(dá)那唑聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球治療有效改善了EMs 術(shù)后患者臨床癥狀，并提高了自然妊娠率，現(xiàn)報(bào)道如下，旨在為該類(lèi)疾病術(shù)后患者用藥方案選擇提供了參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017 年1 月-2019 年8 月于青海省紅十字醫(yī)院接受手術(shù)治療的110 例EMs 患者作為觀察對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組55 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署同意書(shū)。對(duì)照組年齡22～32 歲，平均年齡（28.76±3.15）歲；體重指數(shù)21.2～25.6 kg/m2,平均體重指數(shù)（23.31±0.74）kg/m2；痛經(jīng)時(shí)間3～7 年，平均痛經(jīng)時(shí)間（5.27±1.64）年；疾病分期：Ⅰ期10 例，Ⅱ期25 例、Ⅲ期16、Ⅳ期4 例。觀察組年齡21～33 歲，平均年齡（28.36±3.22）歲；體重指數(shù)21.5～25.9 kg/m2，平均體重指數(shù)（23.58±0.68）kg/m2；痛經(jīng)時(shí)間3～7 年，平均痛經(jīng)時(shí)間（5.49±1.83）年；疾病分期：Ⅰ期12 例，Ⅱ期24 例、Ⅲ期14 例、Ⅳ期5 例。兩組年齡、體重指數(shù)、痛經(jīng)時(shí)間、疾病分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究可比。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合EMs 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)病理學(xué)證實(shí)；②已婚育齡期女性；③合并不孕，即配偶經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)異常，未采取避孕措施情況下1年未懷孕；④符合腹腔鏡手術(shù)治療適應(yīng)證，接受腹腔鏡手術(shù)治療；⑤有自然妊娠生育要求；⑥近6 個(gè)月未服用激素類(lèi)藥物。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并糖尿病、腫瘤及重要臟器功能不全等患者；②近2 年無(wú)生育要求；③近6 個(gè)月應(yīng)用過(guò)激素類(lèi)藥物治療；④對(duì)本研究中應(yīng)用的藥物過(guò)敏或存在應(yīng)用禁忌證；⑤存在認(rèn)知功能障礙。

1.3 方法 所有患者均接受腹腔鏡手術(shù)治療。對(duì)照組術(shù)后給予達(dá)那唑膠囊（上海新華聯(lián)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021681）200 mg/次，3 次/d，于月經(jīng)第1 天開(kāi)始口服，連續(xù)治療3 個(gè)月。觀察組給予達(dá)那唑聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球（上海麗珠制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093852，規(guī)格：3.75 mg）治療，達(dá)那唑給藥方案同對(duì)照組，另于月經(jīng)第2 天給予醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg 皮下注射，1 次/4 周，共皮下注射3 次。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效、治療前后性激素水平、MMP-9、VEGF 水平，隨訪2 年，比較兩組自然妊娠率。

1.5 療效評(píng)價(jià) 臨床癥狀基本消失，B 超顯示盆腔包塊基本消失，輸卵管造影檢查提示輸卵管至少一側(cè)暢通則評(píng)價(jià)為顯效；患者仍然存在臨床癥狀，較治療前有所改善，盆腔包塊較前明顯縮小，輸卵管單側(cè)暢通則評(píng)價(jià)為有效；患者臨床癥狀、盆腔包塊無(wú)改善，輸卵管不暢通則評(píng)價(jià)為無(wú)效。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究中所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0 分析，計(jì)量資料以（）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)分析，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后性激素水平比較 治療后兩組LH、P、FSH、E2水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后性激素比較（，pmol/L）

表2 兩組治療前后性激素比較（，pmol/L）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

2.3 兩組治療前后MMP-9、VEGF 水平比較 治療后兩組MMP-9、VEGF 水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后MMP-9、VEGF 水平比較（）

表3 兩組治療前后MMP-9、VEGF 水平比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

3 討論

腹腔鏡手術(shù)是EMs 的有效治療手段之一，能夠明顯緩解性交痛、月經(jīng)異常、痛經(jīng)等臨床癥狀，其創(chuàng)傷小、對(duì)機(jī)體免疫細(xì)胞功能損害小的優(yōu)點(diǎn)有利于患者術(shù)后生育功能的恢復(fù)，尤其適用于有生育要求的育齡期婦女[8]。對(duì)于侵襲的較深的病灶，腹腔鏡手術(shù)常難以徹底清除，導(dǎo)致EMs 術(shù)后患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的高[9]。目前，EMs 術(shù)后患者常規(guī)給予藥物干預(yù)以達(dá)到促進(jìn)殘留病灶萎縮、減少?gòu)?fù)發(fā)的目的，已經(jīng)成為多臨床醫(yī)生的共識(shí)，但具體的藥物干預(yù)方法尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待于進(jìn)一步的研究驗(yàn)證不同藥物干預(yù)方案的有效性。降低雌激素分泌，使機(jī)體達(dá)到低雌激素狀態(tài)，是EMs 治療的重要策略。

達(dá)那唑是一種弱雄激素藥物，能夠減少機(jī)體雌激素分泌，具有促進(jìn)EMs 患者病灶退化、萎縮、壞死的作用，但可能會(huì)出現(xiàn)病情反復(fù)[10]，且單一應(yīng)用療效有限。醋酸亮丙瑞林微球?qū)儆诖傩韵偌に蒯尫偶に丶?dòng)劑（GnRH-a）。研究顯示[11，12]，GnRH-a 有效成分醋酸亮丙瑞林通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合垂體GnRH 受體，直接抑制卵巢激素合成等機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)體性激素含量，減少卵巢激素的分泌，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜萎縮和退化，且該劑型緩釋性能良好，安全性和穩(wěn)定性較高。本研究中觀察組EMs 患者治療總有效率高于對(duì)照組，治療后LH、P、FSH、E2水平低于對(duì)照組，表明術(shù)后聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球治療能夠進(jìn)一步改善EMs 患者臨床癥狀，并降低性激素水平。

MMP-9 是重要的酶物質(zhì)，具有降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的作用，而該降解過(guò)程與EMs 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，高水平的MMP-9 能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞出芽，促進(jìn)病灶的侵襲和種植，加重疾病進(jìn)展[13，14]。VEGF 是一種促血管生成因子，參與子宮內(nèi)膜增殖、EMs 病灶侵襲過(guò)程[15]。研究顯示[16]，新生血管形成是EMs 病灶生成的必要條件，高水平的VEGF 可以通過(guò)誘導(dǎo)血管生成促進(jìn)疾病的進(jìn)展。因此，降低機(jī)體MMP-9 和VEGF 水平對(duì)EMs 術(shù)后患者具有積極意義。本研究中兩組患者治療后血清MMP-9 和VEGF水平均較治療前降低，而觀察組患者下降程度更顯著，表明醋酸亮丙瑞林微球能夠降低EMs 術(shù)后患者M(jìn)MP-9 和VEGF 水平，從而提高治療療效。此外，合并不孕是EMs 患者常見(jiàn)的繼發(fā)性表現(xiàn)之一，提高妊娠率是該疾病治療的重要目標(biāo)。本研究中，隨訪2年，觀察組EMs 患者自然妊娠率高于對(duì)照組，可能與該治療方案具有更高的療效有關(guān)。

綜上所述，術(shù)后應(yīng)用達(dá)那唑聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球治療EMs 療效確切，在改善患者臨床癥狀同時(shí)，能夠降低性激素及MMP-9、VEGF 水平，提高自然妊娠率。