應用利伐沙班抗凝治療經(jīng)皮血管內介入治療的布加綜合征患者療效和安全性研究*

李偉之，李培杰，馬富權，劉夢瑩，薛 揮

布加綜合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)是由于肝靜脈和(或)其開口以上的下腔靜脈阻塞所導致的肝后性門靜脈和(或)下腔靜脈高壓臨床癥候群，與常見的肝炎肝硬化所致門靜脈高壓癥不同[1]。根據(jù)解剖學基礎，可分為肝靜脈阻塞型、下腔靜脈阻塞型和混合型[2]。隨著介入技術的蓬勃發(fā)展，介入成為治療BCS患者的首選，主要包括經(jīng)皮腔內血管成形術(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)、血管內支架植入術(endovascular stent implantation，ESI)和經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)等。目前，采取支架植入治療BCS患者術后的抗凝治療仍無統(tǒng)一的指南或共識?？诜S生素K拮抗劑(VKAs)作為口服抗凝劑通常用于BCS患者，華法林為其代表藥物。一項前瞻性研究納入126例行TIPS治療的肝硬化患者[3]，發(fā)現(xiàn)華法林在預防門靜脈血栓(portal vein thrombopoiesis，PVT)形成方面可能比阿司匹林或氯吡格雷更有效，但華法林必須通過INR定期監(jiān)測抗凝劑強度，頻繁調整劑量，增加了治療成本，也降低了患者的依從性[4]。應用華法林后消化道出血發(fā)生率約為每年2%～5%[5]。我們在既往的臨床實踐中對于支架植入術后的BCS患者抗凝治療多選用阿司匹林腸溶片。但是，阿司匹林對血小板聚集的抑制作用主要用于動脈系統(tǒng)支架植入術后，對于靜脈系統(tǒng)支架植入術后可能效果差[6]，甚至有認為應用阿司匹林不是抗凝治療。利伐沙班是一種新型口服Xa 因子抑制劑，不依賴抗凝血酶的作用。與華法林相比，利伐沙班無需劑量調整和監(jiān)測凝血功能，可以快速起效且半衰期短，有望替代華法林或阿司匹林成為新的抗凝治療選擇[7]。我們采用經(jīng)皮血管內介入治療BCS患者，探討了應用利伐沙班抗凝的有效性和安全性，為臨床應用提供一定的經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年12月～2020年4月我科收治的符合納入和排除標準的布加氏綜合征患者103例，男58例，女45例；平均年齡為38.86±14.29歲。BCS診斷符合2017年中國醫(yī)師協(xié)會腔內血管學專業(yè)委員會腔靜脈阻塞專家委員會發(fā)布的《布-加綜合征亞型分型的專家共識》[8]，經(jīng)彩色多普勒超聲、CT、血管造影等檢查證實，包括下腔靜脈型72例、肝靜脈型12例和混合型19例。排除標準：年齡小于15歲或大于80歲；膜性狹窄僅行單純球囊擴張而未植入支架者；合并原發(fā)性肝癌等惡性腫瘤；完全性門靜脈主干血栓或海綿樣變；既往接受過TIPS或門體分流手術患者；既往行脾臟切除術；有造影劑過敏史；合并心肺腦等臟器嚴重疾病或存在嚴重的精神疾患；妊娠或哺乳期婦女。術前，患者及其家屬簽署知情同意書，本研究已獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 介入手術與抗凝治療 對于下腔靜脈阻塞型，采用下腔靜脈開通穿刺、球囊逐級擴張和“Z”型支架置入。關鍵技術動作是使用Rups-100穿刺針開通穿刺，首選由上向下穿刺[9]；對于肝靜脈阻塞型，采取經(jīng)頸靜脈途徑穿刺肝靜脈，首選肝中靜脈。當開通肝靜脈失敗時，選擇開通副肝靜脈。使用PTFE腹膜支架(Viatorr支架)，將支架近心端伸入下腔靜脈1 cm；對于混合型BCS，先開通下腔靜脈，再開通肝靜脈。當開通肝靜脈失敗或存在明顯的門靜脈高壓表現(xiàn)時，選擇經(jīng)頸靜脈下腔靜脈直接穿刺肝內門靜脈行TIPS分流[10]。此時，選擇TIPS專用覆膜支架(Viatorr支架)。術后，給予所有患者那屈肝素鈣注射液(葛蘭素史克天津有限公司，國藥準字J20130168)4100 IU皮下注射，1次/12 h×3 d。然后，將患者分成兩組，分別給予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20171021)100 mg口服，1次/d或利伐沙班片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字H20181081)10 mg口服，1次/d，長期應用。

1.3 主要觀察指標與隨訪 術后隨訪觀察支架通暢率和并發(fā)癥，包括大出血和死亡發(fā)生率。大出血定義為以下情形之一：(1)致命性出血；(2)癥狀性出血，如顱內、盆腔內、眼框內、腹膜后、關節(jié)內或心包；(3)出血導致血紅蛋白水平下降20.0 g/L以上或導致需要輸血(紅細胞400 ml以上)[11]。其他所有不屬于上述類型，但需要醫(yī)療干預的出血事件均被定義為輕微出血事件，如鼻出血、牙齦出血等。

2 結果

2.1 兩組支架通暢率比較 本組納入的103例患者均被成功植入支架。術前兩組間基線特征，包括靜脈阻塞部位和干預手段差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；利伐沙班組和阿司匹林組平均隨訪時間分別為20.33±6.31月和19.43±6.34月，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；在49例利伐沙班組，累計發(fā)生5例(10.2%)支架閉塞(其中HV支架4例，TIPS支架1例)，在54例阿司匹林組，累計發(fā)生15例(27.8%)支架閉塞(其中HV支架8例，TIPS支架4例，IVC支架3例)；利伐沙班組支架通暢率顯著優(yōu)于阿司匹林組，依次6個月為93.9%對85.2%、12個月為89.8%對81.5%、20個月為87.8%對74.1%，差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.044)。

2.2 兩組大出血發(fā)生率比較 利伐沙班組發(fā)生大出血事件8例(16.3%)，阿司匹林組為11例(20.4%，x2=0.279，P=0.597)，其中利伐沙班組發(fā)生消化道出血4例，顱內出血2例，腹腔出血1例，陰道大出血1例，阿司匹林組分別為7例、1例、2例和1例；在隨訪6個月、12個月和20個月，利伐沙班組和阿司匹林組無大出血率發(fā)生率分別為95.9%、91.8%、87.8%和88.9%、87.0%、19.6%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.522)；共有21例患者發(fā)生輕微出血事件，其中9例鼻出血，8例牙齦出血和4例月經(jīng)量增多。

2.3 兩組累積生存率比較 在隨訪期間，利伐沙班因大出血死亡5例，因肝細胞癌死亡1例，因肝衰竭死亡1例，阿司匹林組分別死亡6例、0例和2例，阿司匹林組另有1例死于其他意外；在隨訪6個月、12個月和20個月，利伐沙班組生存率分別為95.9%、91.8%和85.7%，阿司匹林組分別為94.4%、88.9%和81.5%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.681)。

2.4 兩組復合終點比較 共20例患者達到復合終點，即大出血和/或死亡，其中利伐沙班組8例，阿司匹林組12例；在隨訪6個月、12個月和20個月，利伐沙班組無復合終點發(fā)生率分別為95.9%、89.8%和83.7%，阿司匹林組分別為88.9%、87.0%和81.5%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.675，圖1)。

圖1 兩組無復合終點率比較

3 討論

BCS的病因復雜，臨床相對少見且特征性不明顯，在臨床上容易出現(xiàn)誤診。彩色多普勒超聲、CT、MR和DSA血管造影可提高診斷率。目前，經(jīng)皮血管內介入治療已成為治療BCS患者的主要手段，但是使用血管支架就要面臨術后是否抗凝和如何選擇抗凝劑的問題，從而在保證支架通暢的同時不增加其他部位出血并發(fā)癥的發(fā)生風險。關于抗凝劑選擇，目前并沒有相關指南推薦。低分子肝素、華法林、阿司匹林以及近些年新出現(xiàn)的利伐沙班、阿哌沙班、達比加群等的臨床應用百花齊放，均是在考慮到患者的依從性、經(jīng)濟負擔、出血風險和個人習慣后做出的選擇。我們既往的習慣經(jīng)驗是在BCS支架植入術后應用阿司匹林。近些年，開始應用的利伐沙班抗凝的作用，孰優(yōu)孰劣未有定論。為此，我們進行了回顧性分析，比較了兩組患者的支架通暢、大出血并發(fā)癥和病死率情況，結果顯示利伐沙班組支架通暢率要優(yōu)于阿司匹林組，而利伐沙班組和阿司匹林組的主要出血事件、病死率和復合終點相似。

一個好的抗凝劑需要具備有效、安全、方便等特點。華法林屬于維生素K拮抗劑，通過拮抗維生素K的作用，降低凝血酶原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，臨床上已應用于BCS術后的抗凝治療[12]，效果確切。但華法林的藥代動力學易受飲食、其他藥物和年齡等因素的影響，個體差異性大，而且需要規(guī)律監(jiān)測INR，患者的依從性差，也會增加患者的醫(yī)療花費，以上種種原因導致其應用受到一定的影響。另外，BCS患者可能已出現(xiàn)肝后性肝硬化，其INR已經(jīng)升高，傳統(tǒng)的維持目標INR至 2.0～2.5已不再適用。阿司匹林主要通過抑制血小板環(huán)氧化酶1活性，進而阻止過氧化物和血栓素的合成，達到抑制血小板聚集的目的。近期一項前瞻性的研究表明[13]，58例TIPS患者術后口服阿司匹林或安慰劑對照，隨訪6個月后門靜脈血栓(PVT)發(fā)生率分別為16.7%和42.9%，提示TIPS術后使用阿司匹林抗凝治療可以顯著降低PVT發(fā)生風險。另有研究證實，與阿司匹林相比，早期應用低分子肝素聯(lián)合華法林抗凝治療能有效預防門靜脈系統(tǒng)血栓形成。BCS患者長期使用阿司匹林抗凝治療易誘發(fā)胃潰瘍或急性胃黏膜出血。目前，新型口服抗凝藥包括利伐沙班、阿哌沙班、達比加群等，它們僅抑制凝血通路過程中的某一個凝血因子，特別是內外凝血機制中最重要的兩個目標靶點Xa和Ⅱa。利伐沙班作為其中一種口服 Xa因子抑制劑，其發(fā)揮抗凝作用時不依賴抗凝血酶，具有起效快速、半衰期短、生物利用度高等優(yōu)點，基本不受飲食、藥物和體質量等個體差異的影響，口服給藥方便，不需要頻繁監(jiān)測INR，而且大出血等并發(fā)癥發(fā)生較少。有研究報道稱對于Child C級肝硬化患者，應用利伐沙班可能增加其出血風險，為此本研究中未納入肝功能Child C級患者。

當然，因為本研究隨訪時間較短，故我們謹慎地得出結論認為，相對于阿司匹林，在經(jīng)皮血管內介入治療布加綜合征患者后應用利伐沙班可提高支架通暢率，不增加大出血等并發(fā)癥的發(fā)生，值得臨床進一步研究。未來將納入更多的病例數(shù)和更長的隨訪時間或開展關于布加綜合征術后抗凝治療的多中心隨機對照試驗研究，以進一步明確應用的可靠性，指導臨床工作，讓患者從中獲益。