中國(guó)HCV基因型分布的Meta分析*

何 勇，張振華，劉忠萍，伍 宵，孫秋林

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2015年全球約有7100萬(wàn)慢性HCV感染者[1-3]，2019年發(fā)表的丙型肝炎防治指南估計(jì)我國(guó)有1000萬(wàn)HCV感染者[4]。2005年Simmonds et al提出了HCV基因型命名共識(shí)，現(xiàn)HCV主要可分為7個(gè)基因型和多個(gè)亞型[5,6]。HCV基因型分布具有地區(qū)差異性，1型和2型在全世界廣泛分布，3型常見(jiàn)于亞洲、歐洲和美洲部分國(guó)家，4型常見(jiàn)于中非和北非，5型主要見(jiàn)于南非，6型主要流行于東南亞、我國(guó)香港地區(qū)和南部地區(qū)[7,8]。在我國(guó)北方地區(qū)，HCV基因型以1b型和2a型為主，在我國(guó)南方地區(qū)，HCV基因型以1b型為主，2型、3型和6型也占較大的比例，而在我國(guó)西南和華南地區(qū)，1b和2a亞型逐漸減少，而3a、3b和6a亞型逐漸增多[9-11]。不同HCV基因型感染者對(duì)治療的應(yīng)答率不同，且肝纖維化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展也不同[12，13]。本研究對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，以了解中國(guó)HCV基因型的分布特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集 檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www. wanfangdata.com.cn/)和NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)中自1992年1月～2017年5月有關(guān)中國(guó)丙型肝炎病毒基因型的文獻(xiàn)，中文檢索式為：“丙型肝炎病毒” 或 “丙型肝炎” 或 “丙肝” 和 “基因型”，英文檢索式為：“HCV” or “hepatitis C virus”and “genotype” and “China”。嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①關(guān)于中國(guó)HCV基因型的分布或檢測(cè)；②明確指出樣本人群所屬的地區(qū)；③明確說(shuō)明樣本人群的民族和感染類型；④樣本量超過(guò)10人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①樣本人群所屬地區(qū)不明確；②樣本人群為非中國(guó)人群；③數(shù)據(jù)重復(fù)或者有誤的文獻(xiàn)；④HCV基因型未具體分型到1～6型的某一型。

1.2 數(shù)據(jù)分類 按照地區(qū)、民族和感染風(fēng)險(xiǎn)的不同，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行分類，并錄入Microsoft Office Excel 2007中。HCV基因型分為1型、2型、3型、4型、5型、6型和混合型。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析 應(yīng)用STATA 12.0統(tǒng)計(jì)軟件包，對(duì)不同地區(qū)、民族和感染風(fēng)險(xiǎn)人群HCV基因型分布采用橫斷面研究的Meta分析，計(jì)算出不同HCV感染基因型的分布比例。當(dāng)比例比較大(如0.8

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 自萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)檢索出2169篇關(guān)于HCV基因型的文獻(xiàn)，最終納入507篇文獻(xiàn)，共有78502例HCV感染者。未檢索到有關(guān)西藏地區(qū)HCV基因型研究的文章，未予以統(tǒng)計(jì)分析。

2.2 中國(guó)不同地區(qū)HCV基因型分布 根據(jù)HCV基因型分布特點(diǎn)，可以將中國(guó)分為四個(gè)HCV感染區(qū)域，將長(zhǎng)江以北地區(qū)的黑龍江、吉林、遼寧、內(nèi)蒙古、北京、天津、河北、山東、山西、陜西、甘肅、河南劃歸北部地區(qū)，其中寧夏樣本較少，基因型分布與北部其他地區(qū)不同，未列入北部地區(qū)；將上海、江蘇、浙江、福建、安徽、江西、廣東、湖南、湖北、臺(tái)灣、香港、澳門、海南劃歸東南部地區(qū)；將云南、廣西、貴州、四川、重慶劃歸西南部地區(qū)；將新疆、西藏、青海、寧夏劃歸西部地區(qū)。中國(guó)北部地區(qū)主要為1型(52.7%～79.7%)和2型(13.9%～44.9%)；東南部地區(qū)主要為1型(51.7%～79.0%)，6型在香港(31.3%)、廣東(23.1%)、福建(21.8%)、澳門(20.6%)地區(qū)分布較多；西南部地區(qū)主要為1型(19.7%～73.4%)和3型(13.4%～58.5%)，其中3型(58.5%)在云南省屬全國(guó)最多；西部地區(qū)主要為1型(27.0%～66.8%)，也有較多的2型(11.8%～32.1%)和3型(12.8%～45.8%，圖1)。

圖1 中國(guó)HCV感染基因型分布特點(diǎn) 中國(guó)HCV基因型分布存在南北和東西差異，并受周邊國(guó)家和地區(qū)的影響

2.3 中國(guó)不同民族HCV基因型分布特點(diǎn) 漢族人群HCV的基因型主要為1型(62.9%)，朝鮮族人群主要為1型(56.2%)和2型(42.2%)，其2型比例顯著高于漢族的22.4%(P<0.001)、維吾爾族的13.1%(P<0.001)、哈薩克族的18.5%(P<0.05)；維吾爾族人群中HCV基因型以1型為主(68.8%)，其3型比例為16.6%，顯著高于漢族的9.4%(P<0.001)，而與哈薩克族相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)；壯族和哈尼族人群主要為3型和6型；回族、藏族、東鄉(xiāng)族人群主要為1型和2型，因涉及的文獻(xiàn)僅1篇，未進(jìn)行Meta分析(圖2)。

圖2 不同民族感染HCV基因型分布(樣本量單位：例數(shù)) 不同民族HCV基因型分布與民族聚居地的基因型分布相符，比如維吾爾族和哈薩克族主要在新疆地區(qū)，兩者基因型分布相似，壯族和哈尼族主要在廣西和云南地區(qū)，兩者都是以3型和6型為主

2.4 不同感染途徑人群HCV基因型分布特點(diǎn) 不同感染途徑人群分為血液相關(guān)人群、靜脈吸毒人群、性傳播人群和母嬰傳播人群。分析發(fā)現(xiàn)靜脈吸毒人群HCV 3型的比例為31.1%，顯著高于血液相關(guān)人群的4.5%(P<0.001)、性傳播人群的24.1%(P<0.05)，6型比例為26.7%，顯著高于血液相關(guān)人群(4.1%，P<0.001)或性傳播人群(15.1%，P<0.001，圖3)。

圖3 不同感染途徑人群感染HCV基因型分布(樣本量單位：例數(shù)) 靜脈吸毒人群HCV3型和6型的比例顯著高于其他三種人群，性傳播人群HCV基因型分布與靜脈吸毒者相似，也有較多的3型和6型，考慮可能靜脈吸毒人群多通過(guò)性傳播感染他人

2.5 HIV/HCV混合感染者HCV基因型分布特點(diǎn) 單純HCV感染者與HIV/HCV混合感染者HCV基因型分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，表1)；在HIV/HCV混合感染者中3型和6型顯著高于單純HCV感染者(P<0.001，表1)。但是，在對(duì)云南省單純HCV感染者與HIV/HCV混合感染者感染的HCV基因型分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩組之間僅6型感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，而3型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.938，資料未列出)。

表1 兩組HCV基因型分布(%)比較

3 討論

HCV基因型的分布在不同國(guó)家之間存在區(qū)域和人口差異，甚至在同一國(guó)家的不同地區(qū)也存在差異。由于中國(guó)地域遼闊，不同地區(qū)、民族、不同人群的HCV基因型分布可能也存在差異。

本研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)北部地區(qū)主要以1型和2型為主，而在鄰近地區(qū)如朝鮮半島和日本，HCV基因型也以1型和2型為主[14]。3型和6型主要分布于東南部和西南部地區(qū)，該地區(qū)與東南亞地區(qū)毗鄰。已有研究表明6a型在越南多見(jiàn)[15]，并主要通過(guò)靜脈注射吸毒快速傳播[16]。到中部地區(qū)，3型和6型的比例逐漸減少[17]。研究發(fā)現(xiàn)江蘇鎮(zhèn)江地區(qū)靜脈吸毒人群感染的HCV3型和6型可能起源于云南、廣西和廣東地區(qū)，故推測(cè)隨著人口流動(dòng)，HCV3型和6型逐漸向內(nèi)陸遷移。新疆地區(qū)HCV3型的比例較高(16.6%)，其周邊地區(qū)如哈薩克斯坦、塔吉克斯塔、阿富汗、巴基斯坦的3型的比例分別為35.0%、7.7%、62.0%、79.0%[7]。3a型可能通過(guò)靜脈吸毒在這些地區(qū)傳播，并從新疆向大陸其他地區(qū)傳播[18]。因此，中國(guó)的基因型分布受到周邊國(guó)家或地區(qū)的影響。

漢族人群分布廣泛，HCV基因型主要為1型(62.9%)和2型(22.4%)，也有3型、6型等其他基因型。朝鮮族人群主要分布在東北部地區(qū)且鄰近朝鮮半島，基因型分布特點(diǎn)與這些國(guó)家的分布特點(diǎn)相符合，主要以1型(56.2%)和2型(42.2%)為主。新疆地區(qū)與哈薩克斯坦、阿富汗等多國(guó)接壤，漢族、維吾爾族和哈薩克族等多民族聚集，維吾爾族人群和哈薩克族人群感染HCV基因型的分布受到多地區(qū)和多民族的影響。壯族和哈尼族人群主要在廣西、云南和貴州等西南地區(qū)，分型以3型和6型為主，符合該地區(qū)的分布特點(diǎn)，但納入的樣本量較少，缺乏大樣本量的統(tǒng)計(jì)。

既往研究表明[19,20]，HCV基因型分布比例與感染途徑相關(guān)，靜脈吸毒人群感染HCV基因型3型和6型的比例較高，獻(xiàn)血人群感染HCV1型和2型的比例較高。本研究通過(guò)對(duì)靜脈注射吸毒人群數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，其3型和6型的比例也高于性傳播、母嬰傳播、血液相關(guān)人群，這可能與公用注射用具有關(guān)。性傳播人群中也有較多的3型和6型，考慮性傳播人群受到靜脈吸毒人群的影響。

HCV/HIV混合感染人群中3型和6型的比例高于單純HCV感染者，可能與感染途徑相關(guān)。但在云南省兩組人群3型比例的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與3型在云南省普通人群流行比例也較高有關(guān)。因?yàn)?b型感染者在抗病毒治療后SVR較其他基因型差，HCV 3b型或者合并HIV感染，均可加快肝纖維化的進(jìn)程[21,22]，應(yīng)對(duì)這部分人群予以重視。

研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)HCV基因型在北部地區(qū)主要為1型和2型，南部地區(qū)主要為1型，3型和6型多流行于南方，西部地區(qū)主要為1型，也有較多的2型和3型。漢族主要為1型，2型、3型和6型均占一定的比例，朝鮮族主要為1型和2型，維吾爾族和哈薩克族感染3型較多。靜脈吸毒人群和性傳播人群有較多的3型和6型。HCV/HIV混合感染者3型和6型較多。