鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床研究

華 梅，倪慶慈，劉 軍

（1南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 226001；2南通大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科）

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1],其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占85%。部分早期NSCLC患者可能通過手術(shù)治愈,而中晚期患者預(yù)后不佳。晚期NSCLC治療方案包括化療、靶向治療、免疫治療和抗血管生成治療[2]。含鉑雙藥方案化療是晚期NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)的一線治療,但中位生存期(overall survival,OS)僅6～10個(gè)月[3]。二線化療中位無疾病進(jìn)展期(progres sion free survival,PFS)僅2.9個(gè)月,中位OS僅7～8個(gè)月,且副作用常難以耐受[4]。近年來越來越多分子靶向藥物用于臨床[5],但突變陰性者無法獲益,突變陽性者也存在用藥后出現(xiàn)耐藥問題。免疫治療是近年進(jìn)展迅速的治療手段[6],早期使用效果較好,后線應(yīng)用的療效明顯下降?？朔煛邢蛑委熀兔庖咧委熌退幍氖侄螛O為有限,且效果不佳,需要尋找高效、低毒藥物來解決晚期NSCLC后線治療的困境。

腫瘤生長需要血管提供氧和營養(yǎng),新的血管生成在腫瘤細(xì)胞增殖、生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[7],阻斷腫瘤血管生成是抗腫瘤治療的熱點(diǎn)之一。安羅替尼是我國自主研發(fā)的新型小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs),可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體和原癌基因等多個(gè)靶點(diǎn),具有抗血管生成以及抑制腫瘤生長的作用[8]。Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究證明安羅替尼具有良好的療效和安全性[9-10],2018年5月我國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)安羅替尼用于晚期NSCLC三線及以上治療。本文選取南通大學(xué)附屬醫(yī)院2018年6月—2020年6月收治的晚期NSCLC患者81例,分析安羅替尼治療晚期NSCLC的有效性、安全性及影響療效的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 晚期NSCLC患者81例,其中男性58例(71.6%),女性23例(28.4%);年齡：＜65歲29例(35.8%),65～75歲38例(46.9%),＞75歲14例(17.3%);吸煙25例(30.9%),不吸煙56例(69.1%);既往使用抗血管藥物28例(34.6%),未使用過抗血管藥物53例(65.4%);ECOG PS評(píng)分：≤1分44例(54.3%),2分23例(28.4%),3分14例(17.3%);治療線數(shù)：二線27例(33.3%),三線31例(38.3%),三線以上23例(28.4%);EGFR基因：突變型21例(25.9%),野生型23例(28.4%),未檢測(cè)37例(45.7%);病理類型：腺癌49例(60.5%),鱗癌24例(29.6%),其他8例(9.9%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診為晚期NSCLC;(2)基因檢測(cè)陰性患者既往接受過二線及以上系統(tǒng)性化療,基因檢測(cè)陽性患者必須接受過相關(guān)靶向藥物治療以及一種系統(tǒng)性化療后耐藥或不能耐受者(經(jīng)過靶向治療耐藥后患者未行T790m檢測(cè))?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2 治療方法 鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)口服,每天12 mg,連續(xù)用藥2周,停1周,直至腫瘤進(jìn)展或不可耐受或任何原因引起的死亡。服藥1個(gè)周期后行不良反應(yīng)評(píng)估,2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)估。如果出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)允許2次劑量調(diào)整,可依次減量至10 mg或8 mg,如患者仍然不能耐受則停藥。

1.3 觀察指標(biāo)(1)體力狀況：根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分表,將患者活動(dòng)狀態(tài)分為0～5共6級(jí),記為0～5分。(2)臨床療效：近期療效評(píng)估采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算客觀緩解率(ORR),CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。PFS定義為從開始服藥至觀察到疾病進(jìn)展或任何原因引起死亡的時(shí)間。(3)影響PFS因素：對(duì)臨床病理因素進(jìn)行單因素生存分析。(4)不良反應(yīng)：參照美國國家癌癥研究所毒性標(biāo)準(zhǔn)版本4.0(CTC 4.0)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);單因素生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-Rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效評(píng)估81例患者隨訪至2020年8月31日,其中1例患者因嚴(yán)重鼻出血僅接受1個(gè)周期治療,未納入療效分析,其余80例可評(píng)估療效患者中CR 0例(0%),PR 6例(7.5%),SD 54例(67.5%),PD 20例(25.0%),ORR為7.5%,DCR為75.0%。68例治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展,1例出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)而換藥治療,11例患者隨訪截止時(shí)仍在安羅替尼治療中,46例死亡,4例因毒副反應(yīng)而減少用藥劑量。80例患者中位PFS為4.1個(gè)月(95%CI：3.1～5.1月)。見圖1。

圖1 80例使用安羅替尼的晚期NSCLC患者的PFS的生存曲線

2.2 影響PFS單因素分析 對(duì)可能影響患者PFS的臨床病理因素進(jìn)行單因素生存分析,發(fā)現(xiàn)與體能狀況差的患者比較,體能好的患者更能從安羅替尼治療中獲益,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)(圖2)。不同性別、年齡、吸煙狀況、治療線數(shù)、基因突變情況、病理類型患者PFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。既往未接受抗血管生成治療患者的PFS優(yōu)于接受過抗血管生成治療的患者,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 PFS單因素生存分析

圖2 PS評(píng)分對(duì)PFS的影響

2.3 不良反應(yīng)81例患者中77例(95.1%)發(fā)生治療相關(guān)不良事件,其中1～2級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為93.8%,無治療相關(guān)性死亡。4例(4.9%)發(fā)生3級(jí)不良事件,主要是蛋白尿、腹瀉、鼻出血、心電圖異常,未發(fā)現(xiàn)危及生命的不良事件。見表2。

表2 不良反應(yīng)n（%）

3 討 論

持續(xù)的異常血管形成是腫瘤十大特征之一,新生的腫瘤血管形態(tài)扭曲擴(kuò)張,血管通透性增加,血流不均勻,不利于抗腫瘤藥物進(jìn)入腫瘤組織中心并發(fā)揮作用[11-12]?？寡苌伤幬锟梢砸种颇[瘤新血管的形成,摧毀已存在的血管[7,11,13]。適當(dāng)?shù)目寡苌芍委熆梢源龠M(jìn)腫瘤血管正?；?改善腫瘤微環(huán)境,從而增加運(yùn)輸?shù)侥[瘤組織中心的藥物,并提高腫瘤組織含氧量,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性,提高療效[11-12]。研究證明,安羅替尼相較于舒尼替尼、索拉菲尼,在體內(nèi)具有更廣泛和更高效的抗腫瘤作用[8,14]。ALTER 0303研究安羅替尼三線及以上治療晚期NSCLC的有效性和安全性,顯示安羅替尼組中位PFS(5.4個(gè)月vs 1.4個(gè)月,P＜0.0001)、DCR(81.0% vs 37.1%,P＜0.0001)和ORR(9% vs 1%,P＜0.0001)明顯優(yōu)于安慰劑組[10]。本研究結(jié)果顯示ORR為7.5%,DCR為75.0%,中位PFS為4.1個(gè)月。與ALTER 0303臨床試驗(yàn)不同的是,本研究納入一部分二線治療就采用安羅替尼單藥的病例,其中位PFS為3.9個(gè)月,這部分患者因身體狀況較差或因恐懼化療副作用而拒絕再次化療。多西他賽是目前公認(rèn)的非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案,除少數(shù)可以接受免疫治療的患者外,其它單藥治療方案未優(yōu)于多西他賽,但多西他賽中位PFS僅3個(gè)月,短于本研究安羅替尼作為二線治療時(shí)的中位PFS,提示二線治療單用安羅替尼的療效可能不比多西他賽差。本研究發(fā)現(xiàn)安羅替尼用作二線與三線及以上治療患者的中位PFS比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),用于三線及以上治療時(shí)中位PFS為4.6個(gè)月,比Ⅲ期臨床試驗(yàn)中位PFS短,可能由于本研究納入部分ECOG PS評(píng)分≥2分患者。

本研究顯示,安羅替尼最常見不良反應(yīng)是乏力、手足綜合征、蛋白尿、口腔粘膜潰瘍、肌酐升高、厭食、高血壓、腹瀉等。3級(jí)以上不良反應(yīng)較少,大部分不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn),少部分在減少劑量或停藥后也逐漸消失,未出現(xiàn)4級(jí)以上危及生命的不良反應(yīng),說明安羅替尼總體耐受性好,與ALTER0303研究結(jié)果基本一致。但在治療前需要注意患者的高危因素,做好宣教工作,治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng),及時(shí)處理[15]。

綜上所述,安羅替尼單藥用于二線及以上治療晚期NSCLC具有較好效果,不良反應(yīng)較輕,不同病理類型、治療線數(shù)和曾使用過抗血管生成藥物患者都能獲益,以體能狀況好的患者獲益更大。本研究病例數(shù)不多,隨訪時(shí)間短,未觀察總生存期OS,也未探討相關(guān)基因表達(dá)對(duì)安羅替尼療效的預(yù)測(cè)作用,有待于今后大樣本深入研究。