苦參-地榆治療潰瘍性結(jié)腸炎活性成分和潛在靶點的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

王迪 劉路路 史學(xué)文

摘要 目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測苦參-地榆治療潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的作用機制。方法：通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）中藥數(shù)據(jù)庫檢索苦參-地榆藥對的化學(xué)成分和靶基因，以口服生物利用度（OB）>30%和類藥性（DL）>0.18為條件篩選藥對的潛在有效成分，并通過TCMSP預(yù)測藥對的潛在靶點。運用Uniprot數(shù)據(jù)庫尋找到潛在靶點相對應(yīng)的人類基因名稱，通過Genecards、OMIM數(shù)據(jù)庫檢索潰瘍性結(jié)腸炎的疾病靶點，與藥對的潛在靶點相映射，繪制韋恩圖，將映射找到的有效成分的靶基因?qū)隒ytoscape3.7.2構(gòu)建藥物-成分-疾病-靶點網(wǎng)絡(luò)圖。利用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)圖選出核心靶標(biāo)，最后將苦參-地榆藥對治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效靶點進行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析。結(jié)果：共獲得苦參-地榆藥對27個有效成分和74個有效靶點。GO富集分析結(jié)果顯示90個生物過程，主要與DNA結(jié)合和蛋白質(zhì)或輔助因子結(jié)合等相關(guān);KEGG通路富集結(jié)果顯示115條通路，主要包括PI3K-AKT信號通路、癌癥通路等。結(jié)論：苦參-地榆藥對多種活性成分作用于多靶點、多途徑、多通路協(xié)同發(fā)揮治療UC。

關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);苦參;地榆;潰瘍性結(jié)腸炎;作用機制;成分;靶點;通路

Evaluation of the Active Ingredients and Potential Targets of Radix Sophorae Flavescentis-Radix Sanguisorbae in the Treatment of Ulcerative Colitis with a Network Pharmacology Approach

WANG Di1，LIU Lulu1，SHI Xuewen2

（1 Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 2 The Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China）

Abstract Objective：To predict the mechanism of treatment of ulcerative colitis（UC）with Radix Sophorae Flavescentis-Radix Sanguisorbae Based on network pharmacology.Methods：Chemical composition and target genes of the Radix Sophorae Flavescentis-Radix Sanguisorbae drug pair were searched through the TCMSP database of traditional Chinese medicines（TCM），and the potential active ingredients of the drug pair were screened under the condition of bioavailability（OB）>30% and drug-like properties（DL）>0.18.The TCMSP database was used to predict potential targets for the drug pair.Uniprot database was used to find the name of the human gene corresponding to the potential target.The disease target of UC were retrieved through Genecards and OMIM database，and was then mapped to the potential target of the drug pair into a Wayne diagram.The target gene of the component is introduced into Cytoscape 3.7.2 to construct the drug-component-disease-target network diagram.The STRING database was used to construct a PPI protein interaction network diagram to select the core target.Finally，the Radix Sophorae Flavescentis-Radix Sanguisorbae drug pair was used for GO analysis and KEGG analysis of effective targets for the treatment of ulcerative colitis.Results：A total of 27 active ingredients and 74 effective targets were obtained from the Radix Sophorae Flavescentis-Radix Sanguisorbae drug pair.GO enrichment analysis results showed a total of 90 biological processes，mainly related to DNA binding and protein or cofactor binding; KEGG pathway enrichment results showed totally 115 pathways，including PI3K-AKT signaling pathway and cancer pathway.Conclusion：Radix Sophorae Flavescentis-Radix Sanguisorbae drug pair can act on multiple targets，multiple channels，and multiple pathways to treat UC in a variety of active ingredients.This study provides a theoretical reference for further research on the mechanism of action of Radix Sophorae Flavescentis-Radix Sanguisorbae drug pair on UC clinical treatment.

Keywords Network pharmacology; Radix Sophorae Flavescentis; Radix Sanguisorbae; Ulcerative colitis; Mechanism of action; Component; Target; Pathway

中圖分類號：R282;R573文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.16.007

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是以腹瀉、黏液膿血便、腹痛和里急后重為主要癥狀的慢性非特異性腸道炎性疾病[1]。特征為腸黏膜炎癥復(fù)發(fā)與緩解交替，從直腸開始并延伸至近端結(jié)腸[2]。對于輕度至中度UC的治療，通常使用口服或直腸給予5-氨基水楊酸制劑;治療中至重度結(jié)腸炎的藥物類別包括硫嘌呤、靶向腫瘤壞死因子制劑和整聯(lián)蛋白類生物制劑以及小分子Janus激酶抑制劑。但面臨不良反應(yīng)多、服藥周期長、經(jīng)濟負(fù)擔(dān)重等問題[3-4]。中醫(yī)中藥治療UC在緩解臨床癥狀、抗炎、促進腸道黏膜修復(fù)、調(diào)節(jié)機體免疫力、防止復(fù)發(fā)等方面有明顯的優(yōu)勢[5]。UC在中醫(yī)學(xué)屬“腸澼”“泄瀉”“久痢”等范疇[6]?；静C為濕熱蘊腸、氣滯絡(luò)瘀，脾虛失健為主要發(fā)病基礎(chǔ)，飲食不調(diào)是主要發(fā)病誘因。中醫(yī)學(xué)將UC分為6個主要證型，其中以大腸濕熱證最為常見[7]。

苦參-地榆藥對是導(dǎo)師史學(xué)文教授治療UC大腸濕熱證的常用藥對，為治療UC經(jīng)驗方圣瑜方中的君藥，在改善患者臨床癥狀、改善腸道菌群，促進腸黏膜修復(fù)方面取得良好的療效。方中苦參味苦、性寒，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)，可清熱燥濕、殺蟲、利尿，用于治療熱痢、便血?！睹t(yī)別錄》記載：“養(yǎng)肝膽氣，定志益精，利九竅，除伏熱腸澼……令人嗜食。”地榆味苦酸，性寒，歸肝、肺、腎和大腸經(jīng)，具有涼血止血、清熱解毒、收斂止瀉之功效。兩藥合用，共奏清熱祛濕之功。有研究顯示，復(fù)方苦參湯在治療UC方面取得良好療效，方中多見苦參與地榆的配伍[8-9]。然而苦參-地榆藥對復(fù)雜的化學(xué)成分使其難以明確其治療UC的具體作用機制。現(xiàn)采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，通過挖掘苦參-地榆藥對的活性成分，預(yù)測其作用機制。

1 資料與方法

1.1 藥物潛在有效成分的獲取 分別使用苦參、地榆為關(guān)鍵詞，在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicines Integrated Database，TCMSP http：//lsp.nwu.edu.cn/）搜索，獲得苦參和地榆所有的化學(xué)信息，通過參考文獻中的多個標(biāo)準(zhǔn)，將口服生物利用度（OB）>30%和類藥性（DL）>0.18為條件[10]，篩選出苦參和地榆的有效活性成分。

1.2 藥物潛在靶基因的獲取 通過TCMSP檢索苦參和地榆的所有活性成分的靶點，并與已得到的有效活性成分相映射，獲得潛在靶點，利用Perl（http：//www.Perl.org/）和UniProt數(shù)據(jù)庫（http：//www.UniProt.org/）將靶蛋白名轉(zhuǎn)化為基因名。

1.3 UC疾病靶點的獲取 為了揭示可能與疾病有關(guān)的基因，使用“Ulcerative colitis作為關(guān)鍵詞，在GeneCards數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org/）及OMIM數(shù)據(jù)庫（https：//omim.org/）搜索，獲得UC的所有相關(guān)基因及靶點蛋白。所有的數(shù)據(jù)庫都不斷更新著人類基因和基因疾病的信息，提供一個相對全面的研究結(jié)果。從搜索結(jié)果中刪除重復(fù)的靶基因，并導(dǎo)出到Excel，為后續(xù)處理做準(zhǔn)備。

1.4 藥物疾病靶點韋恩圖的繪制 利用R x64 4.0.0軟件并輸入命令代碼，在R中安裝繪制韋恩圖的工具包。將已獲得的藥物活性成分和疾病靶點導(dǎo)入，在R中輸入了特定的命令代碼，從而生成韋恩圖和體現(xiàn)具體分析結(jié)果的文本，文本將用于后續(xù)處理。通過韋恩圖可以更加直觀地看出，苦參-地榆藥對是通過多基因、多靶點來治療潰瘍性結(jié)腸炎。

1.5 藥物-成分-疾病-靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將藥物疾病的共同靶點與藥物的有效活性成分相映射，得到苦參-地榆有效成分治療UC的靶點。將得到的靶點數(shù)據(jù)及苦參、地榆成分名稱和UC名稱導(dǎo)入Cytoscape3.7.2軟件，獲得藥物-成分-疾病-靶點（M-I-D-T）網(wǎng)絡(luò)圖。

1.6 核心靶標(biāo)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將藥對和疾病的共同靶點導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/），并限定物種為人類物種（Homo sapiens），該數(shù)據(jù)庫是一個蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein-Protein Interaction，PPI）數(shù)據(jù)庫，可以搜索已知蛋白質(zhì)并預(yù)測PPI[11]。檢索研究相關(guān)文獻，為確?？尚哦龋瑢⒔换シ?jǐn)?shù)限定為>0.90，去除無相互作用的單一蛋白，獲得最終的PPI網(wǎng)絡(luò)圖，導(dǎo)出圖片并以TSV格式保存結(jié)果，利用R x64 4.0.0軟件，將結(jié)果挑選出前30名核心靶標(biāo)，并繪制柱狀圖。

1.7 基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析 Biocounductor（http：//www.bioconductor.org/）為高通量基因組數(shù)據(jù)的分析和解釋提供工具，它使用編程軟件R，是一個開源和開放式開發(fā)軟件[12]。在R包的幫助下，成功地安裝了這個分析工具，然后運行代碼。對藥物和疾病的共同靶點基因進行基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析（以P≤0.05為篩選標(biāo)準(zhǔn)）。通過計算得分，選出了前20名進行展示。

2 結(jié)果

2.1 潛在有效成分篩選結(jié)果 通過TCMSP收集到苦參113個化學(xué)成分，地榆41個化學(xué)成分，共154個化學(xué)成分。設(shè)定上述過濾條件后共獲得有效成分58個，其中苦參45個，如苦參堿、槐果堿、福莫尼汀、順二氫槲皮素、醋胺、木犀草素等，地榆13個，如β-西他固醇、山柰酚、槲皮素、三七皂苷等。見表1。

2.2 藥物疾病靶基因結(jié)果與韋恩圖的繪制 在獲得的苦參-地榆58個有效成分中，通過Uniprot數(shù)據(jù)庫共找到人類相關(guān)靶點759個，通過GeneCards數(shù)據(jù)庫及OMIM數(shù)據(jù)庫共找到UC潛在靶點4 357個，利用R x64 3.6.2軟件取二者交集，得到藥物與疾病的共同靶點74個，并繪制韋恩圖。見圖1。

2.3 藥物-成分-疾病-靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 通過映射共獲得苦參-地榆治療UC的有效成分27個，將有效成分和共同靶點導(dǎo)入Cytoscape3.7.2軟件，獲得苦參-地榆治療UC的“藥物-成分-疾病-靶點”網(wǎng)絡(luò)。見圖2。圖中共有103個節(jié)點，344條邊，節(jié)點包括藥物、疾病、成分、靶點，邊則表示其之間存在相互關(guān)系，紅色菱形代表疾病，紫色六邊形代表藥物，藍(lán)色長方形代表活性成分，黃色橢圓形代表靶點基因。通過此網(wǎng)絡(luò)直觀的看出苦參-地榆藥對治療UC是通過多種成分、多種靶點來發(fā)揮作用。其中槲皮素、木犀草素、山柰酚、福莫尼汀的自由度值分別是118、24、22、11，說明這些成分與疾病相關(guān)度較高。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)圖與核心靶標(biāo)柱狀圖 利用STRING數(shù)據(jù)庫獲得蛋白互作網(wǎng)絡(luò)。見圖3。圖中共有74個節(jié)點，143條邊，節(jié)點代表蛋白，平均節(jié)點度3.86，節(jié)點代表靶標(biāo)蛋白，邊表示蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的關(guān)系。淺藍(lán)色邊代表來自管理的數(shù)據(jù)庫，紫色邊代表實驗測定，綠色邊代表基因相鄰，紅色邊代表基因融合，深藍(lán)色邊代表基因共現(xiàn)，黃色邊代表文本挖掘，黑色邊代表共表達(dá)，淡藍(lán)色邊代表蛋白質(zhì)同源性。利用R軟件挑選出前30位核心靶標(biāo)并繪制柱狀圖。如ESR1、RELA、CCND1、EGFR、Fos、MAPK8、NR3C1、CASP3、IL6、RB1、AR等，提示這些靶標(biāo)可能在苦參-地榆治療UC中發(fā)揮重要作用。見圖4。

2.5 GO分析與KEGG通路分析 為了更全面、更具體地闡明苦參-地榆活性成分對UC的影響，利用ClusterProfiler對成分-疾病-靶網(wǎng)絡(luò)中74個常見靶點進行了GO富集分析。共得到90個生物過程，確定前20個富集GO項，以條形圖顯示（設(shè)定P≤0.05分）。見圖5。如泛素樣蛋白連接酶結(jié)合（GO：0044389）、DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活活性，RNA聚合酶Ⅱ特異性（GO：0001228）、泛素蛋白連接酶結(jié)合（GO：0031625）、RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合（GO：0001085）、核受體活動（GO：0004879）、轉(zhuǎn)錄因子活性，直接配體調(diào)節(jié)的序列特異性DNA結(jié)合（GO：0098531）、類固醇激素受體（GO：0003707）等生物過程。同時，氣泡圖顯示一個生物過程中所涉及的目標(biāo)基因數(shù)與所有注釋基因數(shù)的基因比率。比值越高，富集程度越高。點的大小反映了分析中目標(biāo)基因的數(shù)量，點的不同顏色表示不同的P調(diào)整值范圍（設(shè)定P≤0.05）。見圖6。

為了闡明74個潛在靶點治療UC的關(guān)鍵途徑，進行KEGG通路富集分析（設(shè)定P≤0.05），共得到115條通路，選取前20條繪制柱狀圖和氣泡圖。見圖7、圖8。如PI3K-AKT信號通路、卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染通路（hsa05167）、癌癥中的蛋白多糖通路（hsa05205）、人巨細(xì)胞病毒感染通路（hsa05163）、癌癥中的microRNAs通路（hsa05206）、乙型肝炎通路（Bhsa05161）、前列腺癌通路（hsa05215）、細(xì)胞凋亡通路（hsa04210）等，結(jié)果顯示苦參-地榆藥對治療UC與多種通路密切相關(guān)。

3 討論

UC的發(fā)病具有多基因聯(lián)合的復(fù)雜遺傳背景，基因多態(tài)性和異質(zhì)性與其易感性聯(lián)系密切。再加上環(huán)境、心理等多因素共同作用，導(dǎo)致黏膜屏障功能受損，上皮細(xì)胞通透性改變，腸道菌群紊亂，神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)異常，代謝產(chǎn)物破壞腸黏膜，引起或加重腸黏膜炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致UC的發(fā)生[13]?？鄥⒓皬?fù)方制劑的多成分、多靶點、多功能、多通路在治療UC方面顯示出無可比擬的優(yōu)勢[14]。

本研究基于現(xiàn)代藥理研究與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)平臺探討苦參-地榆藥對治療UC的作用機制，共收集到27種有效成分。槲皮素與山柰酚均屬于黃酮類化合物，研究證實，山柰酚具有很好的抗炎活性，口服山柰酚可以有效抑制某些與UC相關(guān)的標(biāo)志物[15]。槲皮素能抑制體內(nèi)過氧化物的生成，有效清除體內(nèi)的自由基，提高抗氧化能力，改善腸道菌群多樣性[16]。李欽等[17]發(fā)現(xiàn)槲皮素可以抑制醋酸誘導(dǎo)的UC小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加，證明其在非特異性炎癥反應(yīng)的急性時期即可發(fā)揮抗炎功效，并通過抗氧自由基獲得鎮(zhèn)痛作用。木犀草素可以抑制炎性浸潤、滲出和組織增生，減輕腸黏膜的病理損害[18]。李越[19]證實木犀草素可激活Nrf2信號通路，抑制炎癥介質(zhì)TNF-α，IL-6mRNA表達(dá)，增強結(jié)腸抗氧化活性。楊倩等[20]研究發(fā)現(xiàn)，刺芒柄花素（Formononetin）可通過激活Nrf2的表達(dá)，抑制炎癥介質(zhì)TNF-α，IL-6，改善結(jié)腸組織氧化壓力參數(shù)，降低UC的發(fā)生?？鄥A對UC和肺部損傷具有很好的保護作用，可能與調(diào)節(jié)TFF3表達(dá)有關(guān)[21]?？鄥A能明顯抵抗UC的炎癥反應(yīng)，增強機體免疫，通過調(diào)節(jié)腸黏膜細(xì)胞因子平衡，抑制黏膜細(xì)胞氧自由基的產(chǎn)生和抗氧化功能干預(yù)UC的發(fā)病并降低腫瘤的發(fā)生率[22-23]。

藥物-成分-疾病-靶點網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建，可直觀感受到苦參-地榆藥對治療UC是通過多成分、多靶點發(fā)揮作用。在PPI網(wǎng)絡(luò)圖中可以看到靶點間有多種相互作用，連接度越大，表明藥物通過該靶點治療UC的可能性越大。PPI網(wǎng)絡(luò)中按度值排名可發(fā)現(xiàn)ESR1、RELA、CCND1、EGFR、FOS、MAPK8等是治療UC的關(guān)鍵靶點。ESR1，核激素受體，類固醇激素及其受體參與真核基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，并影響靶組織中的細(xì)胞增殖和分化。現(xiàn)代研究證明，在UC患者中，炎癥活動性黏膜ESR1甲基化程度升高，且參與了UC的致癌作用[24]。RELA（核因子κB，P65）是信號通路核因子κB中的一員。核因子κB是一種幾乎所有細(xì)胞類型中都存在的多效轉(zhuǎn)錄因子，涉及細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增殖和凋亡，參與調(diào)節(jié)多種炎癥反應(yīng)和免疫基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[25]。在UC患者中可以觀察到核因子κB的表達(dá)增加，特別是在黏膜巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞中，同時還伴有炎癥介質(zhì)TNF-α，IL-6的增加[26]。CCND1在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖中起重要作用，研究表明，結(jié)腸癌患者CCND1表達(dá)顯著升高，進而影響結(jié)腸癌細(xì)胞SW620的遷移和增殖[27]。表皮生長因子受體（EGFR）是酪氨酸激酶家族中的一員，通過其配體表皮生長因子（Epidermal Growth Factor，EGF）的激活，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、黏附、運動、蛋白水解酶的分泌等[28]。研究表明，EGFR在非活動期UC患者結(jié)腸黏膜中的表達(dá)較活動期UC患者和對照組明顯增加。EGFR在UC患者結(jié)腸炎癥黏膜修復(fù)過程中可能起一定作用，過度不恰當(dāng)?shù)谋磉_(dá)可能在細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化中起作用，促進潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)直腸癌的發(fā)生[29-30]。MAPK8是MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)中重要的信號分子，其功能涉及細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡等各種機制。研究表明UC大鼠MAPK8的表達(dá)增加，與其參與細(xì)胞凋亡過程有關(guān)[31]。

GO功能分析發(fā)現(xiàn)苦參-地榆治療UC重要的生物過程包括DNA結(jié)合和蛋白質(zhì)或輔助因子結(jié)合。通過這些生物過程，藥物作用于相關(guān)靶位，從而影響相關(guān)信號通路以發(fā)揮藥效。通過KEGG通路分析，苦參-地榆主要通過某些癌癥、疾病、腫瘤壞死因子信號通路和壓力信號通路發(fā)揮作用。最近的研究表明，免疫反應(yīng)紊亂與炎癥介質(zhì)和抗炎細(xì)胞因子之間的表達(dá)失衡有關(guān)。細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌與PI3K-AKT信號通路密切相關(guān)。研究表明，免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞激活PI3K-AKT信號通路，致PI3K、磷酸化AKT和AKT高表達(dá)，磷酸化AKT（p-AKT）可以通過增強IjB（主要是IjBa）的磷酸化和減少IjB的合成來激活NF-jB。NF-jB的激活促進了TNF-α、IL-1β等炎癥介質(zhì)的表達(dá)和分泌，導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌失衡，引起一系列炎癥反應(yīng)和黏膜損傷的發(fā)生，從而導(dǎo)致UC的發(fā)生[32]?？鄥?地榆藥對治療UC可能是有效成分作用于PI3K-AKT信號通路，進一步干預(yù)通路中核因子κB轉(zhuǎn)錄，進而影響下游RELA（核因子κB，P65）的表達(dá)。

本研究初步探討了苦參-地榆藥對通過多成分、多靶點、多通路治療UC的機制，與現(xiàn)有的研究結(jié)果基本一致，但仍有部分功能和信號通路需要進一步實驗證實。本研究借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進行預(yù)測性探討，為苦參-地榆藥對治療UC提供理論支持。

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（2020-05-24收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）