X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥合并膜增生性腎小球腎炎

焦晨峰 趙麗麗 姜 玲 徐 峰 程 震

病史摘要

現(xiàn)病史16歲男性，學(xué)生，山東人，主因“發(fā)現(xiàn)血壓高伴尿檢異常10余天”入院。

2020-04-22患者因兩側(cè)太陽(yáng)穴疼痛至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，測(cè)血壓160/100 mmHg，尿蛋白+++，隱血+，甲狀腺功能正常，血醛固酮正常，給予美托洛爾治療。4月29日至國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心就診，血壓150/80 mmHg，尿蛋白3.61 g/24h，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)63.3/μl，白蛋白44.10 g/L,補(bǔ)體C3 0.64 g/L。病程中，無(wú)尿頻、尿急、尿痛，無(wú)肉眼血尿、夜尿增多，無(wú)不規(guī)則發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛?；颊呤秤⑺哒?，體重?zé)o明顯變化，大便正常，排尿正常，為進(jìn)一步檢查及治療入院。

既往史幼時(shí)曾患猩紅熱治愈，平素反復(fù)上呼吸道感染，給予抗菌治療后好轉(zhuǎn)。近視500度。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾等傳染病史，否認(rèn)“哮喘”等病史，否認(rèn)手術(shù)、外傷史，否認(rèn)輸血史，自訴對(duì)食物、藥物無(wú)過(guò)敏，預(yù)防接種史不詳。

個(gè)人史獨(dú)子，生長(zhǎng)于原籍，無(wú)長(zhǎng)期外地居住史無(wú)疫區(qū)居住史，無(wú)疫水、疫源接觸史，無(wú)放射物、毒物接觸史，無(wú)毒品接觸史，無(wú)吸煙史，無(wú)飲酒史。無(wú)中毒史。

家族史父母非近親結(jié)婚，均體健，患者的舅外祖父(Ⅱ-5)在8歲時(shí)因發(fā)熱去世，表哥(Ⅳ-1)在6歲時(shí)因發(fā)熱伴腹瀉去世(圖1)。家族中無(wú)傳染病、及其他明確遺傳病史。

圖1 患者家系圖

體格檢查體溫36.6℃，脈搏90 次/min，呼吸20次/分，血壓157/90 mmHg，身高189 cm，體重85 kg，BMI 23.8 kg/m2。神清、精神好，營(yíng)養(yǎng)一般，全身皮膚、鞏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大；咽不紅，雙側(cè)未見(jiàn)扁桃體(先天性缺失)。心、肺、腹部未見(jiàn)明顯異常。雙下肢無(wú)水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 尿蛋白定量 4.33 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞 66.7/μl、非均一形，尿白細(xì)胞 28.3/HP，管型 5.6/μl； NAG 9.6 U/(g·Cr)，視黃醇結(jié)合蛋白(RBP) 0.24 mg/L，禁飲13h尿滲量 858 mOsm/(kg·H2O)。

血液 白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.79×109/L、淋巴細(xì)胞比例37.4%，單核細(xì)胞比例 11.8%，血紅蛋白155 g/L、血小板計(jì)數(shù)235×109/L；總膽紅素33.70 μmol/L、間接膽紅素25.7 μmol/L、直接膽紅素8.00 μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶32 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶20 U/L、白蛋白39.20 g/L、球蛋白14.0 g/L、前白蛋白268 mg/L、尿素氮3 mmol/L、血清肌酐69.0 μmol/L、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)150 ml/(min·1.73 m2)、尿酸402 μmol/L，總膽固醇4.28 mmol/L、三酰甘油1.11 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇2.95 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇0.97 mmol/L，電解質(zhì)基本正常；凝血功能正常；甲狀腺功能正常。

免疫學(xué)檢查 IgG 4.03 g/L，IgA 0.38 g/L，IgM<0.188 g/L，IgE 252 IU/ml，補(bǔ)體C3 0.748 g/L，補(bǔ)體C4 0.152 g/L；ANA、抗ds-DNA抗體、抗核抗體譜、自身免疫肝病抗體、抗磷脂酶A2受體抗體(PLA2R)、狼瘡樣抗凝因子、抗β2糖蛋白1抗體陰性，免疫固定電泳未見(jiàn)異常。冷球蛋白 180.04 mg/L(≤192 mg/L)；抗心磷脂抗體譜IgG陽(yáng)性(25.63 GPL-U/ml)，抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)<25 IU/ml，類風(fēng)濕因子(RF)<20 IU/ml，外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4+1 170個(gè)/μl，CD8+836個(gè)/μl，CD3+1 972個(gè)/μl，CD19+8個(gè)/μl(0.25%)，CD20+9個(gè)/μl(0.35%)。

病原學(xué)檢查 傳染病四項(xiàng)陰性；九項(xiàng)呼吸道感染病原體檢測(cè)均陰性。丙型肝炎病毒核酸(HCV-RNA)熒光定<50 IU/ml 無(wú)擴(kuò)增出現(xiàn)。

影像學(xué)檢查腎臟B超：左腎103 mm×51 mm×51 mm，右腎106 mm×52 mm×53 mm，皮質(zhì)回聲正常，皮髓分界清楚；心電圖：胸部CT：未見(jiàn)明顯異常。腹部超聲：(1)膽囊息肉。(2)肝胰脾聲像圖未見(jiàn)占位。甲狀腺超聲：(1)雙側(cè)甲狀腺濾泡囊腫，TI-RADS超聲分級(jí)2級(jí)。(2)雙側(cè)甲狀旁腺區(qū)聲像圖未見(jiàn)占位。兩側(cè)腎上腺平掃未見(jiàn)明顯異常。雙腎動(dòng)脈彩色多普勒檢查未見(jiàn)異常。

腎臟病理

光鏡 皮質(zhì)腎組織1條，26個(gè)腎小球中2個(gè)球性廢棄，2個(gè)節(jié)段硬化，余腎小球系膜區(qū)輕～中度增寬，系膜細(xì)胞和基質(zhì)增多，毛細(xì)血管袢開(kāi)放好，較多袢內(nèi)皮細(xì)胞增生，囊壁節(jié)段增厚分層。PASM-Masson：腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮側(cè)較多嗜復(fù)紅物沉積，較多外周袢分層(圖2A、B)。腎小管間質(zhì)病變輕，多處小灶性腎小管上皮細(xì)胞濁腫，間質(zhì)少量單個(gè)核細(xì)胞、漿細(xì)胞散在浸潤(rùn)，亦見(jiàn)少量泡沫細(xì)胞分布。小動(dòng)脈節(jié)段透明變性。

免疫熒光 IgG++、IgG1+、IgG2 trace、IgG3++、IgG4 trace、IgM++、C3++、C1q++、κ輕鏈+、λ輕鏈+呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢。IgA陰性。腎組織PLA2R染色陰性。

電鏡 腎小球膜增生樣病變，系膜區(qū)、上皮側(cè)及少量?jī)?nèi)皮下見(jiàn)電子致密物沉積(圖2C、D)。

圖2 A：腎小球較多外周袢分層，呈雙軌狀改變(↑)(PAS，×400)；B：腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮側(cè)嗜復(fù)紅物沉積(Masson三色，×400)；C、D：腎小球系膜區(qū)、上皮側(cè)及少量?jī)?nèi)皮下見(jiàn)電子致密物沉積(EM)

病理診斷 腎小球膜增生樣病變，符合免疫復(fù)合物介導(dǎo)腎小球腎炎。

診療分析本例患者青少年男性，以腎病范圍蛋白尿伴鏡下血尿起病，血壓高，無(wú)貧血，腎功能正常，補(bǔ)體C3減低。腎穿刺活檢提示膜增生性腎小球腎炎(MPGN)。目前MPGN病因上根據(jù)腎組織是否有免疫復(fù)合物及C3沉積分為三類，有免疫復(fù)合物及補(bǔ)體沉積、補(bǔ)體C3沉積和無(wú)免疫復(fù)合物及補(bǔ)體沉積。

該患者腎組織免疫熒光見(jiàn)補(bǔ)體C3和免疫復(fù)合物沉積，病因鑒別如下：(1)該患者無(wú)慢性乙型肝炎、丙型肝炎病史，病原學(xué)檢查陰性，不支持肝炎病毒感染導(dǎo)致MPGN。(2)患者病程中無(wú)關(guān)節(jié)痛、皮疹等腎外表現(xiàn)，且自身抗體相關(guān)檢查陰性，不支持自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等)導(dǎo)致MPGN。(3)患者發(fā)病年齡輕，未見(jiàn)全身腫大淋巴結(jié)，免疫固定電泳陰性，腎組織免疫熒光未見(jiàn)單一重鏈和(或)輕鏈沉積，不支持副球蛋白血癥相關(guān)MPGN。

本例患者入院后查體液免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平降低，外周血CD19+B細(xì)胞顯著降低(8個(gè)/μl，0.25%)，家族中有男性夭折病史，臨床上高度考慮遺傳性免疫缺陷疾病。經(jīng)患者本人及父母知情同意，將患者本人及父母外周血送至北京邁基諾基因有限公司，行全外顯子基因測(cè)序，父母經(jīng)Sanger測(cè)序驗(yàn)證，提示BTK基因錯(cuò)義突變(c.82C>T,p.R28C)。在82號(hào)核苷酸由胞嘧啶變?yōu)樾叵汆奏?，為半合子突變，?dǎo)致第28號(hào)氨基酸由精氨酸變?yōu)榘腚装彼幔瑸殄e(cuò)義突變。該突變來(lái)源于患者母親，母親BTK基因?yàn)殡s合突變，父親該基因未見(jiàn)突變(圖3)。根據(jù)美國(guó)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(ACMG)，該變異初步判定為致病性變異。多種生物信息學(xué)蛋白功能綜合性預(yù)測(cè)軟件REVEL、SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、GERP+預(yù)測(cè)結(jié)果均為有害。后續(xù)進(jìn)一步完善了患者家系BTK基因檢測(cè)，結(jié)果顯示患者外婆(Ⅱ-2)、二姨(Ⅲ-6)、三姨(Ⅲ-8)BTK基因雜合突變，外公BTK基因正常。本例患者M(jìn)PGN常見(jiàn)繼發(fā)因素(肝炎病毒感染、自身免疫性疾病、漿細(xì)胞疾病)予以排除，最終考慮MPGN繼發(fā)于X連鎖無(wú)種丙種球蛋白血癥(XLA)。

圖3 BTK基因檢測(cè)結(jié)果

最終診斷膜增生性腎小球腎炎 CKD 1期,X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(c.82C>T)。

治療及隨訪患者因經(jīng)濟(jì)原因，暫未給予人免疫球蛋白替代治療。給予氯沙坦，3月后門診復(fù)查尿蛋白定量2.16 g/24h，白蛋白43.5 g/L，球蛋白15.9 g/L，血清肌酐72.5 μmol/L，IgG 6.09 g/L，補(bǔ)體C3 0.71 g/L。

討 論

XLA是一種原發(fā)性免疫缺陷病，是兒童原發(fā)性免疫性缺陷病(primary immunodeficiency disease,PID)最常見(jiàn)的類型之一，在PID中的比例可達(dá)6%～11%，也是最早被認(rèn)識(shí)的一種抗體缺陷性疾病[1]。1952年由Bruton最早報(bào)道。其臨床特征是外周血B淋巴細(xì)胞明顯減少，體液免疫球蛋白含量顯著低于正常水平，易獲得各種機(jī)會(huì)性感染，嚴(yán)重者可危及生命。該致病基因?yàn)锽TK基因。國(guó)外報(bào)道活體新生兒發(fā)病率1/100 000～1/200 000[2]，國(guó)內(nèi)尚無(wú)較準(zhǔn)確的XLA發(fā)病率報(bào)道。

人BTK基因定位于X染色體q21.3-q22，全長(zhǎng)37.5 kb，含有19個(gè)外顯子，18個(gè)編碼序列，編碼全長(zhǎng)659個(gè)氨基酸蛋白。BTK是一種胞漿非受體型蛋白酪氨酸激酶，除T細(xì)胞及漿細(xì)胞之外，幾乎在所有造血細(xì)胞中表達(dá)，對(duì)B細(xì)胞的發(fā)育、分化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起著至關(guān)重要的作用。BTK基因突變，導(dǎo)致其編碼蛋白功能缺陷，原始B細(xì)胞分化受阻，外周血成熟B淋巴細(xì)胞生成減少，免疫球蛋白重鏈重排受阻，患者免疫球蛋白下降甚至不能檢測(cè)，易反復(fù)發(fā)生細(xì)菌感染，甚至危及生命[3]。該患者既往有反復(fù)呼吸道感染病史，本次因腎臟疾病住院期間查體液免疫球蛋白減低，CD19淋巴細(xì)胞減少，結(jié)合家族中男性夭折病史，臨床上高度考慮遺傳性免疫缺陷病，完善外周血基因檢測(cè)BTK基因突變(c.82C>T,p.R28C)，最終明確診斷XLA。

迄今為止，人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)(human gene mutation database，HGMD)(http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=BTK)已保存與XLA相關(guān)的BTK基因有934個(gè)。包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、插入、缺失和剪接位點(diǎn)突變，其中錯(cuò)義突變最多見(jiàn)。BTK基因突變高度易感，沒(méi)有突變熱點(diǎn)，沒(méi)有一種突變的發(fā)生率超過(guò)3%[4]。本例患者BTK基因?yàn)殄e(cuò)義突變(c.82C>T,p.R28C)，既往有報(bào)道該變異和XLA有關(guān)[5]。根據(jù)美國(guó)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(ACMG)，初步判定該變異為致病性變異，多種生物信息學(xué)蛋白功能綜合性預(yù)測(cè)軟件提示有害。

XLA患者臨床特征(1)早期發(fā)病，通常見(jiàn)于6～24月齡男性患者；(2)反復(fù)感染，可累及全身多部位，其中以呼吸道及胃腸道感染常見(jiàn)；(3)該病唯一特征性體征是沒(méi)有或者幾乎沒(méi)有富含B細(xì)胞的腺體和扁桃體(圖2)；(4)部分患者家系出現(xiàn)男性夭折病史；(5)體內(nèi)免疫球蛋白、CD19+B淋巴細(xì)胞數(shù)目顯著降低(血清IgG、IgM和IgA水平低于相應(yīng)年齡正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，CD19+B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.02)。XLA患者通常發(fā)病年齡較早，由于IgG可以通過(guò)胎盤，早期患者受到母體免疫系統(tǒng)的保護(hù)，一般在出生6個(gè)月開(kāi)始發(fā)病，也有一些病例到成年甚至更晚才發(fā)病。本例患者既往有反復(fù)呼吸道感染病史，但臨床癥狀輕微，予以經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療后好轉(zhuǎn)。由于XLA少見(jiàn)，臨床醫(yī)師對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和識(shí)別能力不足，未能早期診斷。大約60%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重甚至危及生命的重癥感染，包括肺炎、肺膿腫、腦膜炎、膿毒癥、蜂窩織炎或化膿性關(guān)節(jié)炎之后，才被臨床醫(yī)師考慮到患者存在免疫缺陷病可能[1]。XLA患者通常補(bǔ)體C3水平正常，當(dāng)合并其他免疫疾病時(shí)，可出現(xiàn)補(bǔ)體C3水平減低。臨床需注意腎病范圍蛋白尿可導(dǎo)致體液免疫IgG下降，但I(xiàn)gA、IgM通常不降低。本例患者因腎臟疾病住院期間查IgG、IgM、IgA下降，外周血CD19+B細(xì)胞顯著降低(<2%)，結(jié)合患者起病年齡早，家族中有男性成員早期夭折病史，高度考慮XLA可能。最終通過(guò)基因檢查明確診斷。對(duì)于臨床上異常檢查指標(biāo)，需進(jìn)一步追尋背后潛在的問(wèn)題。

XLA合并免疫性疾病并不少見(jiàn)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、炎性腸病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性溶血性貧血、川崎病等[6-7]。有研究顯示多達(dá)28% 的患者有自身炎癥癥狀[8]。超過(guò)三分之一的患者有胃腸道癥狀，11%被診斷為炎性腸病或腸炎[9]。

XLA導(dǎo)致MPGN潛在機(jī)制目前全世界僅有2例XLA患者合并MPGN的報(bào)道， 以及XLA合并膜性腎病報(bào)道[12]。國(guó)內(nèi)未見(jiàn)XLA患者合并MPGN報(bào)道。Yoshino等[10]報(bào)道1例3月齡患兒確診XLA，給予人免疫球蛋白替代治療3年后出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿伴鏡下血尿，補(bǔ)體C3減低，腎活檢示MPGN。Lavrador等[11]報(bào)道1例XLA新生兒，給予人免疫球蛋白替代治療10年后出現(xiàn)腎病綜合征伴大量鏡下血尿，補(bǔ)體C3正常，腎活檢示MPGN。上述2例患者給予糖皮質(zhì)激素治療，其中第1例給予激素沖擊，隨訪期間第1例患者尿檢異常改善，補(bǔ)體C3恢復(fù)正常。第2例患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)接近正常。Lavrador等[11]推測(cè)腎臟免疫復(fù)合物形成可能是輸注外源性免疫球蛋白與體內(nèi)抗原或體內(nèi)殘留的IgG與體內(nèi)抗原形成，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后腎臟病緩解，并推測(cè)后者可能性大。

本例患者未給予人免疫球蛋白替代治療，不考慮外源性免疫球蛋白與體內(nèi)抗原形成免疫復(fù)合物。說(shuō)明XLA本身可導(dǎo)致MPGN，可能與患者外周B淋巴細(xì)胞功能紊亂，產(chǎn)生異常的內(nèi)源性抗體，導(dǎo)致MPGN發(fā)生。

目前XLA患者無(wú)根治方法，免疫球蛋白替代治療包括靜脈輸注人免疫球蛋白或皮下注射IgG是其重要治療手段，可彌補(bǔ)抗體缺陷，預(yù)防感染。人免疫球蛋白替代治療能顯著降低感染及慢性肺病風(fēng)險(xiǎn)。IgG 替代治療的基本方案為IVIG 0.4 ～0.6 g/kg，每 3～4 周 1 次；維持 IgG谷濃度在5～6 g/L或以上，臨床上應(yīng)個(gè)體化[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道人免疫球蛋白替代治療XLA患者導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎[14]，臨床醫(yī)生應(yīng)注意鑒別。本例患者因經(jīng)濟(jì)原因，未予人免疫球蛋白替代治療。 ARB治療3個(gè)月，隨訪期間復(fù)查尿檢改善，補(bǔ)體C3水平升高，復(fù)查IgG>6 g/L。

小結(jié):本文首次在國(guó)內(nèi)報(bào)道1例XLA相關(guān)MPGN的病例。臨床上對(duì)于反復(fù)感染、球蛋白減低、CD19細(xì)胞減少患者需警惕XLA的可能，仔細(xì)詢問(wèn)家族史，及時(shí)完善基因檢測(cè)。對(duì)于本例XLA導(dǎo)致MPGN患者，給予血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療尿檢改善，其臨床療效有待進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪觀察。