醫(yī)療領域中的賦能技術研究現狀與展望*

柏秋實 王元一 侯雨瀟 趙宇**

（1.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730；2.吉林大學第一醫(yī)院脊柱外科，長春 130021；3.西安交通大學工業(yè)設計系，西安 710049）

醫(yī)學是一門綜合了臨床經驗與其他科學的交叉學科。20世紀以來，醫(yī)學發(fā)生了顛覆性的變化。回溯這一過程，可以發(fā)現醫(yī)學的進步得益于其他領域中關鍵技術的發(fā)展及其在醫(yī)學領域中的應用。這些關鍵技術可能并不直接服務于醫(yī)療，而是衍生出一些可以治療患者或輔助醫(yī)生的新技術。這些能夠帶來診療能力提升和衍生出其他技術的通用技術即為賦能技術（enabling technology）[1]，也稱為“使能技術”或“促成科技”。盡管20世紀60年代賦能技術的概念已經出現，但直到今天其內涵尚未被人所熟知。在醫(yī)療領域中，每一項賦能技術的引入或交叉都會產生大量的研究成果，這些成果的總和終究會使醫(yī)療模式發(fā)生質變。交叉學科的本質就是賦能技術的擴展，所以賦能技術是指導醫(yī)學領域中交叉學科研究的指南針。本綜述分別從患者和醫(yī)生的角度出發(fā)，總結醫(yī)療領域內有代表性的賦能技術并探討這些賦能技術未來的發(fā)展方向。

1 以患者為中心的賦能技術

在醫(yī)療中患者以接受治療為主，故以患者為中心的賦能技術主要包括制作藥物和內植物的先進制造技術和所需的先進材料。

1.1 納米技術

納米級物質具有其他大小物質所沒有的獨特性質，納米技術（nanotechnology）是在納米科學的理論基礎上對納米材料進行賦能，使納米級物質可被實際應用[2]。近年來納米技術作為一種賦能技術取得了極大進展并被廣泛應用[3]。

在醫(yī)療領域里的納米技術中，科學家們提出了納米藥物（nanopharmaceuticals），即通過處理使納米材料發(fā)揮關鍵治療作用或增加已存在的化合物的功能[4]。納米藥物包括參與藥物遞送的納米材料，具有生物活性的納米粒子以及以納米級結構為基礎的用來檢測生物標志物的納米生物探針、納米傳感器以及納米電極等[5]（圖1）。如納米脂質體（liposome）可將親水性和疏水性藥物分別包裹在內部空間和磷脂雙層膜間進行遞送[5]；聚乙二醇鏈可通過降低蛋白和多肽水解作用、減少腎排泄來延長這些藥物分子的循環(huán)時間，同時還可保護分子不受免疫檢測[6]。在抗腫瘤方面，研究者們發(fā)現將載藥納米體連接抗體可使藥物靶向聚集在腫瘤實體周圍，在殺滅腫瘤的同時減少副作用[7]。納米技術不僅增強了抗癌藥物的有效性，還推動了抗癌疫苗和個體免疫治療的發(fā)展。如今納米藥物中的治療成分除化療藥外還包括放射性粒子等[6]。目前，科學家們正在研發(fā)更加智能的納米粒子，目的是可以在特定的條件下釋放內容物以增加藥物的特異性[8]。

圖1 納米技術在醫(yī)療領域中的應用

科學家們還利用一些納米粒子可以作用或穿透血腦屏障的特性研制出了可以治療中樞神經系統(tǒng)疾病的納米藥物，這些納米藥物具有治療阿爾茨海默病、亨廷頓病、神經代謝性疾病以及一些神經退行性疾病的潛力[9]。但目前納米藥物僅在抗腫瘤方面療效顯著[10]；而在其他疾病中尚鮮有證據顯示納米藥物的有效性[6]。

1.2 增材制造（additive manufacturing）技術

增材制造作為一種賦能技術，其優(yōu)勢在于脫離了傳統(tǒng)切削、打磨等制造模式，可以根據設計制作出任意精度的零件，在縮短了加工周期的同時不會造成材料浪費。產品越復雜，增材制造的優(yōu)勢就越明顯，故這種賦能技術被經濟學家認為是一次新的工業(yè)革命[11]。3D 打印技術是增材制造的代表性技術，在醫(yī)學領域中進展迅速（圖2）[12]。

圖2 增材制造中的3D打印技術可通過計算機輔助設計為患者個體制作內植物、義肢和組織等

醫(yī)生通過將影像學信號轉換為3D數字信號，再通過3D打印制作物理模型。這樣一來醫(yī)生便可以更加全面地了解組織形態(tài)，從而更加嚴謹地制定手術計劃并進行術中導航。醫(yī)生還可以利用模型更好地與患者交流；進行模擬手術和人員培訓；也可以進行個體化設計和定制內植物等[13]。此外，仿真材料還可以被打印成模型并融合混合現實技術，從而增加系統(tǒng)的真實性和代入感。

3D打印可以幫助患者定制更加符合需求的內植物。這些內植物具有高精度、低成本、抗感染和高生物相容性的特點[14]。生物材料還可以被利用于3D生物打印[15]。目前有研究將具有生物功能的納米材料打印成相應形狀的融合支架，用于組織修復[16]。在組織工程學方面，已經有研究團隊利用3D打印技術制造出了有功能的組織，并已應用于臨床。但由于該技術還面臨著低分辨率、材料受限、打印速度低和可重復性低等技術限制[17]，目前尚無法制作復雜的組織器官。

3D打印技術在制藥中可以解決不同患者所需藥物劑量不同的問題[18]，它可以為個體制作含有恰當劑量和合適劑型的藥物[12]。科學家們通過藥代動力學設計，利用3D打印技術在一種藥物中加入兩種以上具有不同溶解度和性狀的有效物質，從而在生產中節(jié)省輔料[19]。增材制造還可與納米技術交叉，通過微3D打印技術將對特定刺激敏感的物質如溫敏納米粒子按需打印，作為藥物載體進行靶向治療[20]。

4D 打印是將智能材料應用于3D 打印中，這再一次革新了增材制造的設計方法[21]。4D打印技術利用這些新材料在不同理化環(huán)境下展現出不同屬性這一特點來制造在生產后還可根據環(huán)境改變形態(tài)的記憶性結構產品[22]。以內植物制造為例，傳統(tǒng)3D打印技術制造的靜態(tài)產品無法將生物力學變化融入內植物的設計中，而4D打印技術所特有的形狀自變和形狀記憶的特性符合新型內植物適應體內生理環(huán)境的理念[23]。通過力學分析，4D打印的內植物可以更好地替代缺損組織，在物理、生物填充的基礎上更加符合實際需要[24]。此技術為組織工程、藥物遞送和納米機器人提供了新的制造方式。

1.3 先進材料

先進材料的創(chuàng)新是先進制造發(fā)展的原動力。隨著人們對各種材料理化特性認識的加深，許多新材料被應用于醫(yī)療領域。如納米材料依照用途被制作成多種形態(tài)，通過不同的方式與其他結構結合，可起到早期診斷和靶向治療的作用[25]。而4D打印技術的發(fā)展也依賴于新型智能材料的開發(fā)。DNA本身也是一種先進材料，DNA折紙技術（DNA origami）是一種基于納米技術的DNA 納米結構自組裝技術[26]，研究者可通過該技術設計制作多樣化的、復雜的、多功能的納米結構[27]，甚至制作納米機器人進行載藥或診斷。隨著先進材料和先進制造技術的進步，當前以納米技術和增材制造為代表的賦能技術對醫(yī)療領域的賦能日漸深入。這些賦能技術在醫(yī)學領域內的應用證明了醫(yī)學對賦能技術的依賴性，同時也鼓勵研究者們去深入了解這些新技術，以便為更多的臨床問題找到新的解決途徑。

2 以醫(yī)生為中心的賦能技術

醫(yī)生診療技術的進步與賦能技術的發(fā)展密不可分。以機器人、人工智能和計算機模擬現實技術為代表的賦能技術通過更加科學化、數字化和標準化的診療路徑淡化了經驗和熟練度在醫(yī)療中的重要性，使高質量、標準化的醫(yī)療得以普及。

2.1 手術機器人技術

醫(yī)療機器人已有30余年的歷史[28]。自1985年醫(yī)生第一次使用機器人實施手術以來[29]，出現了3 種不同設計理念的手術機器人：自動機器人系統(tǒng)，即在醫(yī)生的操作和監(jiān)視下完成預設的任務；半自動機器人系統(tǒng)，即完全在醫(yī)生操作下完成預設的任務；以及以達芬奇平臺為代表的主仆型（master-slave）機器人系統(tǒng)，這種機器人沒有任何預設程序和自動化元素[28]。在3 種設計理念的指導下，在20 世紀后20 年中，PUMA 機器人、前列腺手術機器人PROBOT、骨科手術機器人ROBODOC、經皮取腎結石機器人PAKY 以及可聲控內鏡系統(tǒng)AESOP 先后問世。在20 世紀90 年代末，基于AESOP 改良的宙斯（ZEUS）平臺和達芬奇平臺的早期版本出現，二者很快占據了內鏡機器人的主導地位，并在近十年的競爭中將腔鏡手術和手術機器人推向了一個新高度。1997年，醫(yī)生首次使用達芬奇平臺完成了膽囊切除術；1998年，醫(yī)生使用宙斯平臺完成了輸卵管吻合術；在2001年，醫(yī)生首次應用宙斯平臺在紐約為法國患者進行了手術，實現了開發(fā)手術機器人的最初構想，成為了遠程手術的里程碑。達芬奇和宙斯平臺在2003年融合后，該團隊主要圍繞達芬奇平臺進行升級和研發(fā)，經過20余年的改進和升級，達芬奇平臺已經占領了腔鏡型機器人的市場，在世界上裝機超過3500臺[30]。這臺原本為心胸外科手術開發(fā)的機器人在普外科、婦科和泌尿外科的手術中發(fā)揮了巨大作用。目前該術式已成為了處理結直腸、前列腺和子宮等盆腔和盆底器官的常規(guī)手術之一[31]。尤其在泌尿外科，由于達芬奇平臺所提供的深部術區(qū)視野和精細操作，使得術者得以在窄而深的盆底進行手術，與傳統(tǒng)的開放或腔鏡手術相比有顯著優(yōu)勢[32]。除了內鏡機器人，導航機器人在骨科手術中可以提供更加精確的切割和更安全的內植物位置，提高手術精準度和成功率。此類機器人的硬件主要由影像系統(tǒng)、機械系統(tǒng)和計算機系統(tǒng)組成；其功能結構則包括導航模塊、手術操作模塊和建模與規(guī)劃模塊[33]。迄今為止，以ROBODOC 為代表的導航機器人已完成了超過17 000例髖關節(jié)置換術[34]。

當前手術機器人還有一些缺點：①需要較大的手術室空間；②無法提供觸覺反饋；③手術時間長；④手術費用高；⑤機源性手術并發(fā)癥等[31]。從這些亟待解決的問題出發(fā)，研究者們應從以下幾個方面進行技術性改進：①更好的視野，交互性和操作性；②添加觸覺反饋；③提高空間利用率；④降低成本等[31]。與此同時，研究者們還應該從概念上對手術機器人進行改進：①整合不同的機器人平臺的融合機器人；②可進入體內的膠囊機器人；③具備解剖結構提示等功能的智慧機器人；④與其他賦能技術結合，如研發(fā)納米機器人和結合增強現實技術改善顯示和交互等。

目前一些新型手術機器人如Senhance和Revo Ⅰ已經進入了上市前的測試階段，它們或改良了顯示技術，或增加了觸覺反饋，旨在滿足醫(yī)生更多的需求?？墒?，許多證據提示當前的手術機器人并沒有提供比傳統(tǒng)手術更好的手術效果[35]，筆者認為其根本原因是由于手術機器人與傳統(tǒng)的外科理念和手術方式相同，如果能夠脫離經典外科學范式使用更加適合智能機械的理念和技術來完成手術，那么手術機器人完全有可能超越人類醫(yī)生。

2.2 人工智能技術

人工智能（artificial intelligence,AI）技術可以通過學習知識和經驗并形成決策從而改變當前的醫(yī)療模式[36]。20世紀70年代，研究者們已經開發(fā)出基于規(guī)則的AI技術幫助醫(yī)生進行心電圖判讀和治療方法選擇[37]，但其成本高昂、架構脆弱以及無法將確定性和概率性相結合等缺陷限制了它的發(fā)展[38]?；谒懔退惴ǖ奶嵘团R床數據集的規(guī)范化，AI技術在醫(yī)療領域發(fā)展迅速。機器學習（machine learning）使AI 技術可以通過學習數據集來形成算法進行決策[39]。近年來機器學習中的神經網絡、卷積神經網絡和深度神經網絡被應用于醫(yī)療領域中，旨在更好地模仿人腦的學習方式形成臨床決策。

AI在影像學中有廣泛的應用。AI經過學習影像數據可通過圖像處理和計算機視覺算法更快地閱片和建立更準確的診斷[40]；通過視覺增強在一定程度上替代造影劑對病理組織圖像的增強作用[41]；亦可幫助影像科安排工作流程以提高工作效率[42]。研究者們也將AI圖像識別應用于病理切片閱片[43]、糖尿病視網膜病變的眼底相和光學相干斷層掃描OCT（optical coherence tomography,OCT）閱片、診斷皮膚病、內鏡下診斷等臨床場景中[40]。在一項機器學習診斷乳腺癌淋巴結轉移的研究中，研究者發(fā)現AI技術對比人工在診斷準確率上無差異，但如加入時限，則AI技術的診斷準確率要顯著優(yōu)于人工[43]。所以，筆者認為AI 臨床圖像識別的優(yōu)勢在于可以快速、穩(wěn)定、準確地診斷一些數據量大且難度中等的檢查，而面對臨床爭議較大或較難的圖像檢查可能無法替代有經驗的臨床醫(yī)師。

AI技術還可以輔助醫(yī)生進行疾病診斷、治療方法選擇、預測預后以及建立公共衛(wèi)生模型。Abedi等[44]建立了一個腦梗死診斷模型，以提高急診人員對急性腦梗死的診斷能力。還可以通過AI分析基因組學信息來預測癌癥治療效果，如用基因組數據經過敏感性算法預測不同治療方法對乳腺癌患者的效果[45]。在公共衛(wèi)生事件方面，研究者基于不同地區(qū)新型冠狀病毒肺炎數據和機器學習制作出了相應的疫病模型，對限制新型冠狀病毒傳播提出了一些建議[46]。

除此之外，AI技術還可通過機器學習DNA甲基化數據對腫瘤進行分類[47]；通過神經網絡標記致病變異及非編碼DNA[48]，另外還有研究團隊通過深度神經網絡學習將變異識別任務轉化為圖像分類任務，從而獲得了更好的識別效果[49]。AI 技術可通過機器學習模擬某種治療方法對特定患者的治療效果，這種方式被稱為“計算機內（in silico）”研究，醫(yī)生們可以借此途徑開展臨床研究，以規(guī)避倫理和難以獲得特定患者群等問題[50]。AI 機器學習可被用于識別疾病亞型之間不同的分子結構、解釋測量指標間的相互作用效應以及在基因組學中獲得有意義的特征用來識別疾病表型[51]。隨著蛋白和代謝質譜、基因測序等基因組學通量提高以及數據分析的標準化，AI技術將會在未來生物標志物的發(fā)現中起到至關重要的作用。

現階段AI技術的一些缺陷如黑箱問題、過度適應問題和謂詞算法問題等也同樣存在于醫(yī)學領域的應用中[40]。而且，在臨床實際應用場景中還有一個特殊的問題即AI如何取得醫(yī)生和患者的信任。解決這些問題需要賦能技術自身的改良和進步，也需要醫(yī)學對于其他技術更加的開放和包容。

2.3 虛擬現實、增強現實與混合現實技術

近年來，醫(yī)療領域中計算機仿真模擬技術成為了研究熱點。該技術應用計算機模擬產生三維仿真環(huán)境，可以通過模擬使用者在環(huán)境中的感官感受實現可視化操作與交互[52]，其中包括虛擬現實（virtual reality,VR）技術、增強現實（augmented reality,AR）技術和混合現實（mixed reality,MR）技術。其中，VR 技術模擬的所有元素都是虛擬的；AR 技術可將虛擬的圖像疊映于真實環(huán)境中的物體上，或模擬出可交互的沉浸式三維全息圖像；MR技術可以在交互中為操作者提供虛擬和物理的體驗[53]。計算機仿真技術及其衍生技術因其虛實結合的優(yōu)勢成為一項在醫(yī)療領域中非常有前景的賦能技術。

在VR 技術的開發(fā)與應用中，人們很快意識到虛擬環(huán)境在醫(yī)療人員培訓和制定手術方案中的價值[54]。由于MR 技術可以將VR 技術與模型相結合，從而提供較為真實的反饋，可鍛煉操作者的肌肉記憶，故MR技術在培訓方面比VR技術更具優(yōu)勢。目前，MR 系統(tǒng)的開發(fā)者已經制作出了仿真模型來模擬表皮、肌肉和骨骼等組織以提供更真實的體驗[55]。AR技術與前兩者相比在臨床上的應用前景更為廣泛，研究者們將術前的影像學檢查和重建的虛擬三維結構疊映在患者身上，起到術中導航定位的作用，此技術對脊柱外科置釘和麻醉科穿刺等需要影像學引導的操作有一定意義[56]，但由于術前需要進行人工匹配，且此過程在術中無法自動校準以應對術中患者的移動，所以此技術還需要將匹配過程簡化和自動化以便更好地應用于臨床[53]。

3 總結和展望

21世紀是賦能技術交叉融合的時代。在醫(yī)療領域中，有先進材料與先進制造的結合，有納米機器人的研發(fā)，有智能機器人輔助系統(tǒng)，有基于大數據和AI 技術輔助醫(yī)生進行臨床決策以及基于物聯(lián)網、云計算、大數據和AI技術等賦能技術建立的新型信息化醫(yī)療系統(tǒng)。在未來，將會有更多賦能技術向醫(yī)療領域拓展和多項賦能技術交叉產生的衍生技術。在這樣的背景下，有幾種技術本身可以對一般技術和賦能技術賦能，這些賦能技術與其他技術交叉的適應性強，因此這些技術是技術交叉的基礎或中心。筆者將這些技術定義為中心賦能技術。醫(yī)療領域中心賦能技術的特點是：①它的發(fā)展可以帶動其他賦能技術及后續(xù)衍生技術的進步；②可以將其他賦能技術引入醫(yī)療領域；③它是其他賦能技術交叉的中心和基礎。在以患者為中心的賦能技術中，先進材料是中心賦能技術，材料科學的進步是后續(xù)先進制造技術的基礎；而在以醫(yī)生為中心的賦能技術中，大數據和AI是中心賦能技術，因為臨床醫(yī)師最寶貴的經驗與知識通過大數據和AI學習可形成標準化的信息被其他賦能技術使用。故筆者認為在當前的科技背景下，先進材料、大數據和AI是醫(yī)療領域中的中心賦能技術（圖3）。

圖3 先進材料和大數據-人工智能分別在患者治療和醫(yī)生輔助方面的中心地位

技術的發(fā)展帶動了醫(yī)療的進步。越來越多的賦能技術向醫(yī)療領域進行拓展，其中有些技術對醫(yī)生而言是陌生的，但作為醫(yī)生，應該積極的去適應與實踐，并切實參與到技術的發(fā)展中去。雖然現今醫(yī)生為主導的醫(yī)療模式還會持續(xù)一段時間，但必須考慮到這些賦能技術的發(fā)展對醫(yī)學所產生的影響，并對未來做出規(guī)劃，以便在未來以技術為主導的醫(yī)療環(huán)境中更好的扮演技術與患者間橋梁的角色。