三維超聲監(jiān)測(cè)特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥無精子患者睪丸體積對(duì)患者生精功能的預(yù)測(cè)價(jià)值

趙 然，詹維偉，柳 俊

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北部院區(qū)，上海 201800）

特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）是指促性腺激素釋放激素合成、分泌或作用缺陷，或促性腺激素釋放激素神經(jīng)元遷移異常，導(dǎo)致垂體的促卵泡素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）分泌不足，繼而引起性功能低下，出現(xiàn)以青春期發(fā)育部分或全部缺失為特征的一種先天性遺傳疾病，又稱先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥[1]。國(guó)內(nèi)尚缺乏發(fā)病數(shù)據(jù)，國(guó)外數(shù)據(jù)顯示，IHH 的發(fā)病率為（1～10）/100 000，男女發(fā)病比例為5∶1[2]，且男性患者多數(shù)表現(xiàn)為睪丸發(fā)育不良、體積偏小。由于IHH 男性患者的治療目標(biāo)是改善其睪丸功能，提高無精子患者的生育率，所以評(píng)估睪丸是否生精，對(duì)患者治療后的生殖、生育有著重要意義。

目前，評(píng)估患者睪丸內(nèi)有無精子最常用的技術(shù)手段為睪丸穿刺取精術(shù)，該方法雖然簡(jiǎn)單，但操作有創(chuàng)傷性，磁共振檢查費(fèi)用又相對(duì)昂貴，所以臨床經(jīng)常使用睪丸體積和性激素水平來評(píng)估睪丸是否存在生精。一般情況下，二維超聲檢查在睪丸體積評(píng)估中應(yīng)用較普遍，但往往存在較大的誤差。使用三維超聲檢查來進(jìn)行睪丸體積測(cè)量則能夠更好地避免二維單切面測(cè)量后使用橢圓體公式計(jì)算導(dǎo)致的誤差[3-10]。血清FSH、LH及睪酮水平對(duì)預(yù)測(cè)睪丸生精功能有著重要的臨床意義，但三者對(duì)不同病理類型無精子癥的診斷準(zhǔn)確率和結(jié)論也有所不同[11-14]。為此，本研究探討采用三維超聲檢查測(cè)得的IHH 無精子男性患者的睪丸體積，以及血清性激素水平，在預(yù)測(cè)治療后睪丸生精情況中的臨床價(jià)值，以期為臨床診療提供可靠的療效依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

本研究選取2019年1 月至8 月期間在我院接受微量泵脈沖輸注促性腺激素釋放激素（戈那瑞林）治療12 周的IHH 無精子男性患者，年齡為16～37 歲，平均年齡為（23±5）歲，所有患者均根據(jù)2002年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，且臨床資料完整。在治療前及治療第12 周后，采用三維超聲檢查檢測(cè)患者的睪丸體積，同時(shí)檢測(cè)其血清FSH、LH、睪酮水平，并記錄其睪丸生精情況。

二、方法

1.睪丸體積測(cè)量：采用百勝M(fèi)ylab 60 超聲診斷儀，線陣探頭頻率為7～10 MHz，容積高頻探頭頻率為6.8 MHz。檢查時(shí)患者取仰臥位，囑其將陰莖向上拉至恥骨上方，將三維探頭套上消毒塑料袋后輕放置睪丸上掃查，啟動(dòng)體積自動(dòng)測(cè)量技術(shù)程序，使用軸線法，以A 平面為測(cè)量基準(zhǔn)平面，睪丸長(zhǎng)徑為旋轉(zhuǎn)軸，選擇旋轉(zhuǎn)步長(zhǎng)為30°，使用手動(dòng)方式勾畫睪丸邊界6 次，系統(tǒng)通過積分自動(dòng)計(jì)算睪丸體積（見圖1）。每個(gè)睪丸重復(fù)測(cè)量3 次后取體積平均值。根據(jù)患者睪丸體積診斷IHH 的標(biāo)準(zhǔn)為，隱睪或體積在1～3 mL 之間的，常提示IHH 診斷；體積≥4 mL的，常提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH[15]。

圖1 三維超聲檢查測(cè)量睪丸體積

2.外周血性激素測(cè)定：患者采用的是我院自行研制的微量脈沖輸注系統(tǒng)皮下持續(xù)脈沖輸注戈那瑞林治療，戈那瑞林凍干粉針劑100 μg/瓶（國(guó)藥準(zhǔn)字H10960064）購(gòu)自安徽豐原藥業(yè)股份有限公司（馬鞍山藥廠），執(zhí)行國(guó)藥標(biāo)準(zhǔn)[WSI-(X-016）-2006Z]，微量脈沖輸液泵（規(guī)格型號(hào)LF-S-1-1）來自上海微創(chuàng)生命醫(yī)學(xué)科技有限公司[16]?；颊咧委煏r(shí)間至少為108 周，于治療前、第3 天、第12 周、第24 周等來醫(yī)院復(fù)查身高、體重、體脂、皮脂厚度和性發(fā)育情況及性激素等實(shí)驗(yàn)室檢查。本研究對(duì)患者治療前及第12 周時(shí)進(jìn)行性激素水平監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)2 個(gè)脈沖周期內(nèi)的LH、FSH 水平，采血時(shí)間分別為脈沖輸注后0、25、45、90、115 和180 min,于135 min時(shí)測(cè)睪酮、游離睪酮。IHH 患者性激素診斷標(biāo)準(zhǔn)為，F(xiàn)SH 和LH 水平低或正常；睪酮水平≤3.47 nmol/L（100 ng/dL）[17-18]。

3.精液監(jiān)測(cè)：對(duì)治療后有精液產(chǎn)生的患者，收集其精液進(jìn)行全自動(dòng)精液質(zhì)量分析，記錄精子計(jì)數(shù)（正常值>39/mL）。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用Graphpad Prism 9 軟件進(jìn)行t 檢驗(yàn)、相關(guān)性分析和多因素Logistic 回歸分析，計(jì)算受試者操作特征曲線下面積（area under the curve,AUC），確定最佳臨界值，計(jì)算靈敏度及特異度。文中描述性數(shù)據(jù)均用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。顯著性水平設(shè)置為α=0.05，P<0.05 表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、2 組間睪丸體積及激素水平變化比較

治療12 周后生精組與未生精組的睪丸體積整體均增大（見圖2），生精組治療前的睪丸體積及治療前后的血清睪酮水平增量均大于未生精組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（見表1）。而2 組間治療前后的睪丸體積增量及FSH、LH 水平增量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表1 2 組睪丸體積增量及激素水平變化比較（ ）

表1 2 組睪丸體積增量及激素水平變化比較（ ）

圖2 IHH 無精子患者治療12 周的三維超聲睪丸體積測(cè)值

二、治療前后睪丸體積及增量、性激素水平變化與治療后生精間的相關(guān)性分析

本研究表明，IHH 無精子患者治療前后的右側(cè)睪丸體積增量[（0.40±0.72）mL]，與睪酮增量[（1.76±2.62）ng/mL]呈正相關(guān)（r=0.444,P=0.001），而與FSH增量（r=0.033,P=0.815）、LH 增量（r=-0.015,P=0.914）無關(guān)；治療前后的左側(cè)睪丸體積增量為[（0.55±0.77）mL]，與睪酮水平增量（r=0.433,P=0.001）呈正相關(guān)，而與FSH 水平增量（r=0.266,P=0.057）、LH 水平增量（r=0.199,P=0.156）無關(guān)。

三、影響IHH 無精子患者生精的因素

以治療前的右側(cè)、左側(cè)睪丸體積及治療前后的睪酮水平增量為自變量（均為連續(xù)性變量），以患者有無生精為因變量（賦值：有=1，無=0），進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，右側(cè)治療前睪丸體積、左側(cè)治療前睪丸體積及睪酮水平增量是IHH 無精子患者生精的影響因素（P<0.05）（見表2），提示治療前睪丸體積及治療前后的睪酮水平增量對(duì)預(yù)測(cè)患者治療后睪丸生精情況有一定價(jià)值。

表2 52 例IHH 無精子患者生精影響因素的多因素logistic 回歸分析

四、受試者操作特征曲線分析

右側(cè)及左側(cè)睪丸治療前體積預(yù)測(cè)治療后生精的AUC 為0.902、0.857，最佳臨界值為3.75 mL、3.50 mL，靈敏度為93.33%、99.80%，特異度為75.68%、81.08%；治療后睪酮水平增量預(yù)測(cè)生精的AUC 為0.920，最佳臨界值為2.35 ng/mL，靈敏度為80.00%，特異度為97.30%。

討 論

睪丸體積中98%是由生精小管構(gòu)成的，睪丸體積與睪丸生精狀態(tài)高度相關(guān)。近年來，睪丸穿刺取精術(shù)成為檢測(cè)睪丸是否存在生精的有效方法之一，但因其有創(chuàng)性，容易造成生精上皮出現(xiàn)不可逆損傷，睪丸生精小管對(duì)缺血感染等損傷非常敏感，可引起生精細(xì)胞減少、睪丸體積變小。Tsujimura 等[19]的研究表明，睪丸體積在一定程度上提示了睪丸取精的成功率，睪丸體積越小，睪丸內(nèi)取出精子的可能性越低。IHH 患者大多數(shù)睪丸體積偏小，所以，三維超聲監(jiān)測(cè)睪丸體積及性激素水平檢測(cè)則避免了有創(chuàng)檢查，更適用于IHH 無精子患者治療后睪丸生精功能的評(píng)價(jià)。

關(guān)于睪丸體積、性激素水平對(duì)于睪丸生精功能的預(yù)測(cè)，已有很多文獻(xiàn)報(bào)道。唐文豪等[20]的研究表明，非梗阻性無精子癥患者行睪丸活檢獲得精子的可能性與其睪丸體積呈正相關(guān)，與FSH 水平呈負(fù)相關(guān)。劉永章等[21]的研究表明，曲精小管發(fā)育不全（克氏綜合征）患者的睪丸體積大小與其血FSH、LH 水平呈負(fù)相關(guān)，與睪酮水平呈正相關(guān)。但有關(guān)預(yù)測(cè)IHH 無精子患者治療后睪丸生精情況的研究較少。本研究回顧性分析了52 例IHH 無精子患者治療前后使用三維超聲檢查測(cè)得的睪丸體積大小及血性激素水平變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在生精組和未生精組中，治療前后的睪丸體積增量與睪酮水平增量呈正相關(guān)（P<0.05），而與FSH、LH 水平增量無關(guān)（P>0.05）。對(duì)影響患者睪丸生精的因素進(jìn)行多因素logistic 回歸分析結(jié)果表明，治療前睪丸體積和治療前后睪酮增量是IHH 無精子患者治療后生精的影響因素。生精組治療前右側(cè)睪丸體積為（5.74±1.56）mL，治療前左側(cè)睪丸體積為（6.16±2.18）mL，治療前睪丸體積越大，患者治療后越容易生精。按照IHH 睪丸體積診斷標(biāo)準(zhǔn)判斷，生精組患者多數(shù)為青春發(fā)育延遲或部分性IHH，故這部分患者治療后生精的可能性更大。

睪丸功能的恢復(fù)和能夠生精對(duì)患者生殖及心理能夠起到很大的激勵(lì)作用[22]。治療前睪丸體積的精確測(cè)量是預(yù)測(cè)治療后是否能生精的關(guān)鍵所在，此過程中三維超聲技術(shù)以其特有的成熟性及特有的體積測(cè)量功能為睪丸體積的精準(zhǔn)測(cè)量提供了可能。但由于本研究的隨訪數(shù)據(jù)樣本較少且觀察時(shí)間有限（僅觀察了治療后12 周的患者），結(jié)果有一定的局限性。IHH 患者的治療時(shí)間一般為108 周，故今后筆者團(tuán)隊(duì)將會(huì)對(duì)患者做進(jìn)一步的追蹤和隨訪。

總之，三維超聲檢查測(cè)得的IHH 無精子患者的治療前睪丸體積，以及治療前后血清睪酮水平增量，對(duì)預(yù)測(cè)其治療后睪丸生精功能有一定價(jià)值，且治療前睪丸體積預(yù)測(cè)生精的靈敏度高于治療前后的睪酮水平增量，對(duì)臨床治療有一定的指導(dǎo)意義。