長方案降調(diào)節(jié)后不同啟動時機對IVF患者妊娠結(jié)局的影響

周欣 許承明 段金良 曾瓊芳 王飛艷

摘要： 目的：探討長方案降調(diào)節(jié)后不同啟動時機對IVF患者妊娠結(jié)局的影響。方法：采用回顧性研究的方法，納入在本中心行常規(guī)長方案患者共1709例，按照不同啟動時機將其分為2組，A組（降調(diào)后直接Gn啟動）852例，B組（降調(diào)節(jié)后直徑達4.5mm-8mm的卵泡比值達50%以上即Gn啟動）857例，比較兩組的妊娠結(jié)局。結(jié)果： B組的平均Gn天數(shù)、平均Gn量低于A組（P<0.05）;B組的胚胎著床率、臨床妊娠率高于A組（P<0.05）;兩組的獲卵數(shù)、MII卵數(shù)、2PN數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、可利用胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)、早期流產(chǎn)率比較，其差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：長方案中患者達到降調(diào)標準后直徑達4.5mm-8mm的卵泡比值達50%以上再行Gn啟動可能有助于提高卵巢反應(yīng)性，改善患者的妊娠結(jié)局。

關(guān)鍵詞：長方案;啟動時機;卵泡直徑及比值;妊娠結(jié)局

【中圖分類號】R271.9 【文獻標識碼】A 【文章編號】2107-2306（2021）06-015-02

隨著輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展，控制性超促排卵（COH）方案日趨成熟，黃體中期長方案通過使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）抑制垂體分泌促性腺激素，從而抑制早發(fā)內(nèi)源性黃體生成素（LH）峰的出現(xiàn)，使多卵泡處于同一水平、同步發(fā)育，從而提高卵母細胞質(zhì)量，降低周期取消率，已經(jīng)成為目前IVF常用的經(jīng)典方案[1]。但由于個體對藥物敏感性的差異，目前對長方案患者降調(diào)后何時啟動尚無統(tǒng)一標準。本研究通過對長方案降調(diào)節(jié)后不同啟動時機卵泡直徑對IVF助孕患者的妊娠結(jié)局進行比較分析，旨在探索理想的啟動時機，以期改善IVF助孕患者的妊娠結(jié)局。

研究對象

納入2018年4月至2020年12月在我院生殖中心接受體外受精-胚胎移植并擬行黃體中期長方案患者1709例作為研究對象。按照不同啟動時機將其分為A、B2組， A組（降調(diào)節(jié)后直接Gn啟動組）852例， B組（降調(diào)節(jié)后直徑達4.5mm-8mm的卵泡比值在50%以上時Gn啟動組）857例。所有患者年齡均≤35歲，基礎(chǔ)FSH<10 U/L，AFC≥12個;排除子宮畸形、既往有子宮內(nèi)膜病變、子宮內(nèi)膜異位癥及多囊卵巢綜合征、降調(diào)節(jié)失敗、卵巢反應(yīng)不良及卵巢手術(shù)史。兩組患者的年齡、不孕年限、AFC、基礎(chǔ)FSH比較，其差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

研究方法：

所有患者均采用常規(guī)長方案，于上一周期黃體中期開始注射短效GnRHa （成都天臺山制藥有限公司），連續(xù)降調(diào)14天（GnRHa0.1mg/日皮下注射，7天后改為GnRHa0.05mg/日皮下注射），14天后B超監(jiān)測卵泡直徑、內(nèi)膜厚度以及抽血檢查卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平，達到降調(diào)節(jié)標準 （FSH≤5U/L;LH≤5U/L;Ez≤50pg/L;內(nèi)膜厚度≤5mm;卵泡直徑<10mm）后，A組直接Gn啟動，B組直徑4.5mm-8mm的卵泡比值達50%以上時Gn啟動，若大部分未達目標，則繼續(xù)降調(diào)等待2-3天后復查，當目標卵泡達到要求再Gn啟動。兩組患者均采用果納芬（rFSH，默克雪蘭諾有限公司）啟動，啟動劑量150-225IU/d 。用藥4d后B超監(jiān)測，調(diào)整Gn用量。當1個主導卵泡直徑≥18mm，2個主導卵泡直徑≥17，mm時，當晚注射艾澤（默克雪蘭諾有限公司） 0.25mg，34～36h后取卵。3d后鮮胚移植。

統(tǒng)計分析

統(tǒng)計學分析采用SPSS13.5軟件行統(tǒng)計學分析，兩組間比較計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用X2檢驗，以P<0.05為有統(tǒng)計學意義。

實驗結(jié)果

一、兩組患者的一般情況比較

兩組患者的年齡、不孕年限、AFC、基礎(chǔ)FSH比較，其差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），B組的Gn用量、Gn天數(shù)明顯低于A組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。具體見表1

二、兩組患者的臨床結(jié)局比較

兩組患者的平均獲卵數(shù)、MII卵數(shù)、2PN數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、可利用胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)比較，差異不大（P>0.05）; B組的著床率、臨床妊娠率明顯高于A組（P<0.05）;A、B兩組的早期流產(chǎn)率比較，差異不大（P>0.05）。見表2

討論

在控制性超排卵（COH）方案中，外源性GnRH-a早期與垂體（GnRH-a）受體競爭性結(jié)合，促使垂體大量釋放內(nèi)源性促性腺激素，產(chǎn)生短暫的“一過性升高”（“flareup”）效應(yīng)，隨后GnRH-a持續(xù)與受體結(jié)合，消耗受體，使垂體呈現(xiàn)藥物去勢狀態(tài)，稱為垂體降調(diào)節(jié)。Gn啟動過早，垂體抑制過深，竇卵胞對外源性Gn不敏感，增加Gn用量及Gn用藥時間，影響妊娠結(jié)局;Gn啟動過晚，部分患者垂體抑制不足，導致內(nèi)、外源性激素同時控制卵泡發(fā)育，卵泡生長不均[2]。因此選擇合適的啟動時機是獲得均一卵泡數(shù)、減少Gn用量，改善妊娠結(jié)局的關(guān)鍵因素。

在長方案中，適當延遲Gn啟動時間對改善IVF妊娠結(jié)局有益[3-5]。張琴等[6]人回顧3853個IVF/ICSI周期，分別比較降調(diào)節(jié)≤14d、 15～18d、 19～23d及≥24d的妊娠結(jié)局。結(jié)果也顯示，降調(diào)節(jié)15～18d及19～23d可顯著提高臨床妊娠率及活產(chǎn)率，降低早期流產(chǎn)率。此外，王玢等人對42例不同降調(diào)節(jié)時間對卵泡直徑的影響進行研究，結(jié)果顯示，隨著降調(diào)時間的延長，直徑4.5-7mm的竇卵泡比例增加，其中降調(diào)節(jié)15d最甚[7];之后他們回顧性分析了92個IVF周期，比較降調(diào)節(jié)15d和18d兩組患者的啟動日卵泡直徑及妊娠結(jié)局。結(jié)果顯示，降調(diào)節(jié)15d組可顯著增加啟動日4.5-7mm的竇卵泡及HCG日≥16mm/14mm卵泡數(shù)，但不影響IVF妊娠結(jié)局[8]，與本研究的結(jié)果相一致。

本研究結(jié)果顯示，在降調(diào)節(jié)滿意的基礎(chǔ)上，等待直徑達4.5-8mm的竇卵泡比值達50%以上啟動組比直接啟動組其著床率、生化妊娠率及臨床妊娠率明顯增高，而兩者的早期流產(chǎn)率并無統(tǒng)計學差異。提示等待直徑達4.5-8mm的竇卵泡比值達50%以上再予以Gn啟動可明顯改善IVF的妊娠結(jié)局。因此我們認為，啟動日直徑達4.5-8mm的竇卵泡比值達50%以上可能是選擇啟動時機的重要參考指標。此外，我們的研究顯示，直徑達4.5-8mm的竇卵泡比值達50%以上啟動組其Gn用量、Gn用藥時間也明顯低于直接啟動組，這不僅縮短了患者的卵巢刺激時間及減輕了患者的經(jīng)濟負擔，也進一步證實了上述結(jié)論。分析其原因可能與以下3點有關(guān)：

1、啟動日大部分竇卵泡直徑達4.5-8mm時，此時的垂體功能已部分恢復，內(nèi)源性LH和E2回升到相對合適水平，此時卵泡對外源性Gn敏感性好，錯開卵泡無反應(yīng)平臺期，降低了Gn用量及用藥時間[10];

2、卵泡期合適水平的LH或可提高卵母細胞的質(zhì)量，從而改善妊娠結(jié)局。有研究報道[11]，在早卵泡期LH<1U/L，卵泡液中雌激素水平降低，卵子成熟及受精能力均下降;垂體嚴重抑制LH<0.1U/L時，外源性補充LH可改善卵母細胞成熟度及胚胎質(zhì)量。

3、LH可直接與子宮內(nèi)膜LH受體結(jié)合，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高著床率。

綜上所述，在長方案中，降調(diào)節(jié)達到理想狀態(tài)后等待“目標卵泡”有所增加再予以適時啟動或可提高卵巢反應(yīng)性，改善IVF妊娠結(jié)局。

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基金項目：桂林市科學研究與技術(shù)開發(fā)計劃（20190218-9-2）