淺談卒中相關(guān)性肺炎

王媛，徐士欣

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

0 引言

卒中后急性期感染是常見的并發(fā)癥，占總發(fā)病率的30%，肺炎和尿路感染最常見，分別占約10%[1]。卒中后的感染會(huì)使疾病復(fù)雜化，從而延誤疾病的恢復(fù)，導(dǎo)致不良的功能預(yù)后甚至死亡[2-4]。腦卒中后的并發(fā)癥SAP不是簡(jiǎn)單的癥狀疊加，其高度復(fù)雜的發(fā)展過程與腦卒中密切相關(guān)。SAP的概念最早在2003年由德國(guó)Hilker等人提出，為臨床研究提供了有價(jià)值的參考[5]；2010年我國(guó)專家制定了《卒中相關(guān)性肺炎診治中國(guó)專家共識(shí)》，規(guī)范了國(guó)內(nèi)SAP臨床診療等相關(guān)事項(xiàng)[6]；2015年Smith等歐洲專家共識(shí)進(jìn)一步闡述了SAP的定義和診斷[7]；2019年中國(guó)專家更新了國(guó)內(nèi)的共識(shí)，增加SAP預(yù)測(cè)模型及中醫(yī)治療等內(nèi)容[8]；同年，Smith等專家關(guān)于卒中并發(fā)肺炎的抗生素治療提供了新的認(rèn)識(shí)[9]。SAP被定義為非機(jī)械通氣的卒中患者在發(fā)病7d內(nèi)新出現(xiàn)的肺炎[7]。SAP在卒中單元的發(fā)生率為3.9%-44%，在混合和卒中單元的短期死亡率增加10.1%～37.3%[10]。及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估卒中患者的病情程度對(duì)指導(dǎo)臨床治療尤為重要。

1 卒中相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素

肺炎是由細(xì)菌，真菌和病毒引起的肺組織感染?；疾〉姆闻葜杏幸后w，微生物和炎性細(xì)胞[11,12]。SAP的機(jī)制很復(fù)雜。除感染外，其他與SAP相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括年齡，性別，吸煙，中風(fēng)嚴(yán)重程度，中風(fēng)類型，病變部位，意識(shí)水平，吞咽障礙，心房顫動(dòng)，高血壓，慢性呼吸道疾病，糖尿病，中風(fēng)誘發(fā)的免疫抑制等[13-16]。

1.1 吞咽困難

中風(fēng)后吞咽困難被認(rèn)為是SAP中必不可少的危險(xiǎn)因素[17]?；加型萄世щy的中風(fēng)患者容易誤將胃內(nèi)容物和口咽分泌物吸入肺部，從而誘發(fā)肺炎[18]。這些患者出現(xiàn)SAP的風(fēng)險(xiǎn)約增加了3倍，并且危重卒中患者發(fā)生SAP的風(fēng)險(xiǎn)約放大到了11倍[19]。一些報(bào)告證明早期有效的吞咽困難評(píng)估有助于降低中風(fēng)患者罹患SAP的可能性[20,21]。但是，有些研究得出卒中嚴(yán)重程度而非吞咽困難或吞咽困難篩查有助于卒中后肺炎的預(yù)測(cè)[22]。出現(xiàn)這種情況可能的原因是，除吞咽困難外，中風(fēng)嚴(yán)重程度、中風(fēng)后免疫抑制和其他疾病等也會(huì)影響中風(fēng)后肺炎的發(fā)生和結(jié)局[13,23]。因此，為了改善急性中風(fēng)的預(yù)后，除了進(jìn)行吞咽困難篩查及選擇最合適的護(hù)理方法和飲食措施外，我們還應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注SAP的其他危險(xiǎn)因素。

1.2 免疫抑制

SAP的發(fā)生和發(fā)展與卒中后免疫抑制密切相關(guān)[13]。在急性中風(fēng)期間，腦細(xì)胞的死亡會(huì)誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，誘發(fā)腦的局部免疫反應(yīng)[24]。血腦屏障的功能破壞導(dǎo)致周圍免疫細(xì)胞可以通過破裂的屏障募集到患處[25]。然而，抗炎反應(yīng)并不是總對(duì)腦損傷部位有益[26]。過度的免疫反應(yīng)會(huì)加劇腦損傷程度并增大梗死面積[27]。為了防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部免疫反應(yīng)引起腦細(xì)胞的進(jìn)一步凋亡或壞死，自主神經(jīng)系統(tǒng)通過過度激活來(lái)誘導(dǎo)人體全身性免疫抑制的出現(xiàn)[28,29]。外周免疫抑制影響了機(jī)體殺菌的正常功能，使宿主更容易發(fā)生感染[30]。交感神經(jīng)系統(tǒng)(Sympathetic nervous system，SNS)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA)過度激活后，通過調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫來(lái)抑制大腦的免疫反應(yīng)[31]。HAP識(shí)別急性卒中后釋放的促炎因子-α，白介素-1β和白介素-6后分泌過量的糖皮質(zhì)激素，導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡[32,33]。過度激活的SNS釋放過量的兒茶酚胺到血液中，導(dǎo)致免疫細(xì)胞的數(shù)量減少和功能減退，從而降低免疫力并增加感染風(fēng)險(xiǎn)[34,35]。直接激活的膽堿能抗炎途徑對(duì)卒中后肺部感染的發(fā)展至關(guān)重要。在炎癥浸潤(rùn)的狀態(tài)下，乙酰膽堿通過抑制促炎物質(zhì)的產(chǎn)生，防止免疫系統(tǒng)潛在的有害的過度反應(yīng)。肺泡巨噬細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞表達(dá)α7煙堿能乙酰膽堿受體，膽堿能途徑可抑制肺固有免疫力，促使中風(fēng)后肺炎的發(fā)生[36]。最近的一項(xiàng)研究表明，缺血性腦卒中直接改變了肺中免疫細(xì)胞的生態(tài)位：淋巴細(xì)胞數(shù)量和各種促炎趨化因子明顯減少；未觀察到單核細(xì)胞浸潤(rùn)，但是單核細(xì)胞趨化因子C-C基序配體2的表達(dá)增加?？傊@些發(fā)現(xiàn)證明了缺血性卒中后肺部免疫力受到直接影響[37](見圖1)。

圖1 中風(fēng)后全身免疫抑制的神經(jīng)調(diào)節(jié)，過度激活SNS和HPA通過調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫來(lái)抑制大腦的免疫反應(yīng)

1.3 細(xì)菌來(lái)源的多種途徑

引發(fā)卒中后肺炎的病原體可能來(lái)自體內(nèi)或外部。例如，定植在口腔和呼吸道中或在社區(qū)和醫(yī)院中持續(xù)存在的細(xì)菌[38-40]。急性卒中患者的口腔生態(tài)系統(tǒng)破壞使病原菌過度生長(zhǎng)，可能引發(fā)全身感染[41,42]。有研究表明，急性卒中發(fā)展過程中吸入原本無(wú)害的細(xì)菌會(huì)引起嚴(yán)重的肺炎和菌血癥[43]。此外，腸道菌群的遷移也是急性卒中早期階段內(nèi)源性細(xì)菌的起源之一。卒中后腸道微環(huán)境的平衡被打破，影響到腸道屏障的功能并增大其通透性。宿主腸道菌群中的細(xì)菌通過血流或淋巴液選擇性轉(zhuǎn)移到周圍組織中。這經(jīng)常會(huì)在相關(guān)的組織部位(例如肺部)引發(fā)中風(fēng)后感染[44,45]。有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦中動(dòng)脈缺血模型發(fā)作24h后，與短暫大鼠腦中動(dòng)脈缺血模型誘導(dǎo)相比，回腸和結(jié)腸中細(xì)菌生物量顯著減少，并且粘膜微生物群的組成發(fā)生了顯著變化；與假手術(shù)組相比，缺血后大鼠的脾臟，肝臟，肺臟和支氣管肺泡灌洗液中檢測(cè)到培養(yǎng)細(xì)菌。這些結(jié)果有力地揭示了腸道細(xì)菌是系統(tǒng)性傳播的[46]。卒中后小鼠肺中的某些病原體最有可能直接從小腸傳播或間接通過肝臟傳播的腸道菌群[47]。引起SAP的細(xì)菌包括好氧革蘭氏陰性桿菌(如肺炎克雷伯菌，大腸桿菌和銅綠假單胞菌)和革蘭氏陽(yáng)性球菌(如金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌)，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌普遍存在于腸道菌群中[48]。在卒中患者中觀察到超過70%的細(xì)菌來(lái)自正常大腸桿菌，其中包含腸球菌，大腸桿菌和摩根氏菌；大鼠腦中動(dòng)脈缺血模型24h后，預(yù)計(jì)60%以上的肺部微生物來(lái)源于小腸；與口服途徑將接種細(xì)菌傳播到周圍組織相比，中風(fēng)引起的腸屏障障礙和通透性增大優(yōu)先發(fā)生[47,49]。(見圖2)

圖2 中風(fēng)后腸道菌群向肺部遷移的途徑，腦卒中打破腸道微環(huán)境的平衡并增加腸道通透性，宿主腸道菌群中的細(xì)菌選擇性轉(zhuǎn)移到周圍組織

總之，誘發(fā)SAP的病原體來(lái)源是多渠道的，包括原本存在于呼吸道的和從腸道遷移的細(xì)菌。更糟的是，中風(fēng)后免疫抑制會(huì)增加細(xì)菌感染的可能性。因此，似乎闡明了SAP發(fā)生在較早時(shí)期——急性卒中后7天之內(nèi)的原因。

2 卒中相關(guān)性肺炎的預(yù)防及治療

對(duì)于SAP的預(yù)防及治療，我們須先積極治療原發(fā)性疾病，并為急性卒中患者提供最佳的護(hù)理方式，高質(zhì)量的臨床護(hù)理可以改善結(jié)局并降低醫(yī)院的死亡率[50]。關(guān)于SAP的臨床治療，Smith等專家們就使用抗生素達(dá)成了共識(shí)：他們建議在SAP患者中立即進(jìn)行抗生素治療，然而抗生素給予的時(shí)機(jī)以及特定抗生素類別的選擇仍然不確定[9]。基于對(duì)卒中后肺炎機(jī)制的最新了解，一些研究者支持采用預(yù)防性抗生素[51]，但目前尚無(wú)足夠的證據(jù)支持抗生素在防止SAP發(fā)展進(jìn)程中的普遍使用[52,53]。因此，迄今為止，各國(guó)的臨床指南中均不建議使用抗生素預(yù)防SAP。

2.1 抗生素的應(yīng)用

一些早期臨床試驗(yàn)報(bào)告了預(yù)防性使用抗生素治療卒中后感染的效果：在卒中單元，左氧氟沙星預(yù)防性給藥的作用并不優(yōu)于對(duì)急性卒中患者進(jìn)行高質(zhì)量的護(hù)理[54]；米諾環(huán)素與莫西沙星的預(yù)防性給藥對(duì)AIS患者有更好的預(yù)后[55,56]。綜上所述，預(yù)防性治療卒中后感染的結(jié)論是有爭(zhēng)議的。基于這種矛盾現(xiàn)象，研究人員進(jìn)行了前瞻性，多中心，隨機(jī)對(duì)照的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。三項(xiàng)研究揭示了預(yù)防性抗生素治療不能降低卒中后肺炎的發(fā)病率和死亡率，也不能改善3個(gè)月的功能結(jié)局，并且可能會(huì)增加住院時(shí)間和費(fèi)用[57-59]。卒中后預(yù)防性抗生素治療似乎可以降低感染的風(fēng)險(xiǎn)，但主要原因是它可以預(yù)防尿路感染而不是肺炎[60,61]。卒中后肺部感染具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)理，并且由于細(xì)菌來(lái)源途徑的不同，抗生素只能殺死部分細(xì)菌，不能充分覆蓋所有的病原體。預(yù)防性抗生素的使用也不能從根本上提高宿主消滅細(xì)菌的免疫力，從而不能達(dá)到預(yù)防SAP的良好效果。

2.2 免疫調(diào)節(jié)劑

隨著對(duì)卒中后免疫抑制機(jī)理的了解，一些學(xué)者提出了免疫調(diào)節(jié)療法來(lái)預(yù)防卒中后肺部感染。激動(dòng)劑JWH-133激活大麻素2受體可以抑制嗜中性粒細(xì)胞向大腦的募集，并且可能不會(huì)影響機(jī)體抵抗細(xì)菌感染的防御能力，對(duì)大腦和全身的免疫調(diào)節(jié)是有益的[62,63]。在有關(guān)SNS激活免疫方面，普萘洛爾通過阻斷去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)不變的自然殺傷T細(xì)胞以預(yù)防卒中后肺部感染[64]。然而，一些臨床研究表明β受體阻滯劑的使用并不能減少卒中后肺部感染的發(fā)生，甚至可能會(huì)提高30天的死亡率[65,66]。通過分化簇147的抗體阻斷可改善異常的肺部免疫應(yīng)答(包括肺部對(duì)白細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)菌感染的敏感性)來(lái)降低SAP的發(fā)生率[67]。目前對(duì)中風(fēng)后免疫抑制促使SAP的發(fā)生達(dá)成了共識(shí)，但其病理過程的發(fā)展仍不清楚。由于機(jī)體自身復(fù)雜免疫調(diào)節(jié)的存在，有必要找到最佳的免疫調(diào)節(jié)方案，該方案應(yīng)在不加重腦損傷的情況下將SAP的發(fā)生率降至最低。到目前為止，大多數(shù)免疫調(diào)節(jié)研究仍在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，結(jié)論尚存爭(zhēng)議。因此，我們?nèi)匀恍枰钊氲难芯縼?lái)闡明免疫調(diào)節(jié)的機(jī)理，并設(shè)計(jì)可行的臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證調(diào)節(jié)免疫的功效。

3 結(jié)論

目前的證據(jù)表明SAP與多種危險(xiǎn)因素有關(guān)。卒中后吞咽困難增加了SAP發(fā)生的可能性；卒中后免疫抑制使得機(jī)體降低了對(duì)病原微生物的防御能力；細(xì)菌來(lái)源的多途徑使SAP的發(fā)病機(jī)理更加復(fù)雜。這些病因給SAP的防治帶來(lái)一定的困難。希望能對(duì)SAP進(jìn)行更深入的研究，從而提出更好的解決方案，為臨床醫(yī)生在診療SAP患者時(shí)提供有效的證據(jù)。