天智顆粒治療多種精神障礙性疾病療效系統(tǒng)評價和Meta分析

李寶麗，王耀萱，譚月娥，楊東東(通信作者*)

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 614000；2.成都中醫(yī)藥大學(xué) 碩士研究生2019，四川 成都 614000)

0 引言

在第八版《精神病學(xué)》教材中對精神障礙性疾病的定義為：具有診斷意義的精神方面問題，其特征為認(rèn)知、情緒、行為方面的改變，可伴有痛苦體驗和(或)功能損害[1]。此類疾病在臨床主要分以下兩大類：情感性精神障礙與腦器質(zhì)性精神障礙。隨著社會發(fā)展，人們普遍被來自各方的壓力困擾，情感類精神障礙性疾病的發(fā)病趨勢已經(jīng)不容小覷。而我國老齡化社會的現(xiàn)狀和腦血管病的高發(fā)，導(dǎo)致腦器質(zhì)性精神障礙性疾病也逐漸進入大眾視野；不管是哪一種類型的精神障礙，對患者的日常生活造成的影響以及本身疾病的預(yù)后發(fā)展都是不容忽視的，因此，找到解決這一類型的疾病更好的方法，也成了當(dāng)前臨床亟待攻克的難題。

目前臨床上對精神障礙性疾病的治療常用多是綜合性治療，其中主要包括針對情感類精神障礙疾病精神治療和針對由顱腦損傷繼發(fā)者的器質(zhì)性病變治療。方法主要是藥物治療和心理治療的結(jié)合，必要時可加上康復(fù)理療以促進患者各方面功能的恢復(fù)，在藥物治療上最常使用的是抗精神病藥物，雖然這是目前最有效的治療方法，但長期大劑量抗精神病類藥物的使用除有藥物本身副作用外，部分藥物也容易出現(xiàn)繼發(fā)性的藥物依賴。因此除了這些治療方案，單獨或輔以中醫(yī)藥物治療或一些中醫(yī)特色治療以期增加原有治療方案療效，減少抗精神病類藥物用量，往往可以收獲一定的效果。在此研究中，我們篩選了部分精神障礙性疾病，以天智顆粒為實驗用藥，探究天智顆粒對原發(fā)性或繼發(fā)性的精神障礙疾病的療效。臨床上，天智顆粒多用于治療癡呆相關(guān)性疾病。對天智顆粒治療AD作用機制的研究已經(jīng)相對成熟，但其用于原發(fā)或繼發(fā)性的精神障礙性疾病的研究價值仍有待挖掘，據(jù)此本文將運用Cochrane系統(tǒng)評價對臨床現(xiàn)有的部分以天智顆粒治療精神障礙性相關(guān)疾病隨機對照實驗結(jié)果進行評價，以進行對天智顆粒治療精神障礙性相關(guān)疾病的療效及安全性的評估。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

目前數(shù)據(jù)庫中可查閱的已經(jīng)發(fā)表的隨機對照臨床試驗，研究對象為各類型精神障礙性疾病患者，診斷符合《中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]中各種精神障礙性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。干預(yù)措施：試驗組藥物使用天智顆粒單藥或天智顆粒聯(lián)合其他常規(guī)西藥，對照組為單種改善精神障礙性或改善腦供血類西藥，保持其他相關(guān)基礎(chǔ)治療藥物及輔助治療方法的一致性。本次研究的結(jié)局指標(biāo)如下：臨床有效率，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分。安全性結(jié)局：不良事件。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻：包括動物實驗、綜述等非臨床類試驗、重復(fù)的文獻以及無法提取、報道有誤數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 文獻檢索流程

計算機檢索各大主要數(shù)據(jù)庫建庫至2020年06月，主要包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫等。以中文檢索詞為“精神障礙性疾病”“抑郁癥”“強迫癥”“情感障礙”“天智顆?！薄⒂⑽臋z索詞為“metal disorder”“depression”“obsessive-compulsive disorder”“affective disorder”“Tianzhi Granules”為關(guān)鍵詞，在主題、題目、摘要、全文等多處進行綜合檢索。除此之外再通過其他多種可用途徑收集可納入文獻。

1.4 文獻篩選流程

以上述檢索流程獲取滿足條件的相關(guān)文獻后，導(dǎo)入軟件Note Express排除重復(fù)的文獻，先根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)閱讀題目及摘要，排除不符合文獻。再剩余文獻全文獲取，仔細閱讀最終確定是否納入及最終納入的文獻數(shù)。

1.5 資料提取

提取資料內(nèi)容包括以下幾條：(1)納入文獻基本信息(名稱、樣本量、干預(yù)及對照措施、療程、結(jié)局指標(biāo))；(2)隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評價條目(隨機序列生成方法、分配隱藏、盲法設(shè)置、不完整結(jié)局報告、選擇性結(jié)局報告和其他偏倚)；(3)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)(臨床有效率、HAMD評分)；(4)安全評價數(shù)據(jù)：不良事件。

1.6 偏倚風(fēng)險評價

按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊對隨機對照試驗的偏倚風(fēng)險評估方法(隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結(jié)局評價者盲法、不完整結(jié)局報告、選擇性結(jié)局報告、其他偏倚)對納入文獻進行文獻質(zhì)量評價。對應(yīng)上述條目，若準(zhǔn)確報告且設(shè)計合理則為低風(fēng)險偏倚，文獻中無足夠的信息明確判斷相應(yīng)條目時，則評價為偏倚風(fēng)險不明，若明確不滿足條件則為高風(fēng)險偏倚。

1.7 統(tǒng)計分析

采用RevMan 5.3軟件分析本次研究的結(jié)局指標(biāo)。①合并效應(yīng)量：給出95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，結(jié)局指標(biāo)為二分類變量選用相對危險度(relative risk，RR)為統(tǒng)計量，若為連續(xù)性變量采用均差(mean different，MD)為統(tǒng)計量。②異質(zhì)性檢驗：采用I2定量評估研究間異質(zhì)性大小，當(dāng)I2≤50%時，釆用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；I2＞50%時，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，并建立亞組分析異質(zhì)性來源。

1.8 亞組分析

為增加研究合理可靠性，降低研究間異質(zhì)性，將存在較大異質(zhì)性的四篇以漢密爾頓抑郁量表(HAMD)為結(jié)局指標(biāo)的文獻采用隨機效應(yīng)模型分析，并根據(jù)治療療程分成兩個亞組： (1)療程在兩周或兩周以內(nèi)；(2)療程在兩周以上。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與篩選

文獻檢索結(jié)果具體見流程圖1。

圖1 文獻納入篩選流程

2.2 納入文獻基礎(chǔ)特征

本研究納入5項文獻均為天智顆粒治療精神障礙性疾病隨機對照試驗，共426例患者，其中試驗組214例，對照組212例，各研究組間研究對象性別、年齡、病程、病情差異均無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性，其中1項報道脫落情況。5項研究均設(shè)置為兩組對照，實驗組及觀察組具體特征見表1。

表1 納入文獻的基礎(chǔ)特征

2.3 文獻質(zhì)量評價

本次研究納入的5篇文獻均提及隨機分組，1項研究使用數(shù)字隨機表發(fā)隨機分組，其余未說明隨機分組產(chǎn)生方法。所有研究未說明分配隱藏方法。所有研究余均未描述盲法。1項研究報告脫落情況，余無相關(guān)說明。所有研究均明確納排標(biāo)準(zhǔn)，所有文獻均無選擇性報告，均未說明其他偏倚來源，納入文獻風(fēng)險評估結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻風(fēng)險評估

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效性分析

(1)有效率：5篇文獻中，有4篇對實驗組與對照組的有效率進行了報道，4個納入的研究不具有異質(zhì)性(I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模式進行分析。分析結(jié)果得出：單獨使用或合用天智顆粒的組別對疾病治療的有效率高于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.0001)，具體分析見圖3。

圖3 單用或聯(lián)合天智顆粒vs其他藥物組對有效率的meta分析

(2)HAMD評分：5篇文獻中，有4篇對實驗組與對照組治療前后HAMD評分的改善情況進行了報道，4個納入的研究具有較大異質(zhì)性I2=83%，P=0.0005)，采用自由效應(yīng)模式進行分析，經(jīng)檢驗顯示異質(zhì)性主要來源于臨床上治療療程相對較短的研究，因此將4個研究按照療程≤兩周和＞兩周進行了亞組分析。分析結(jié)果得出：天智顆粒單用或聯(lián)合用藥治療后對HAMD評分有明顯改善，各實驗組和對照組治療后HAMD評分改善差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)。①療程≤2周的亞組只有一篇文獻，但顯示治療后實驗組HAMD評分改善優(yōu)于對照組，實驗組與對照組治療后HAMD評分改善差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.00001)，說明療程≤2周時，使用天智顆粒組改善HAMD評分優(yōu)于對照組組。②療程＞2周的亞組有三篇文獻，顯示治療后實驗組HAMD評分改善優(yōu)于對照組，實驗組與對照組治療后HAMD評分改善差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.00001)，療程＞2周時，使用天智顆粒組改善HAMD評分優(yōu)于對照組組，具體分析見圖4。

圖4 單用或聯(lián)合天智顆粒vs其他藥物組對改善HAMD評分的meta分析

2.4.2 不良事件

納入的5項研究中僅有2項研究報告不良事件，其中1項研究報告無不良反應(yīng)發(fā)生。1項研究表現(xiàn)為治療組4例惡心、2例頭暈、1例嗜睡、1例睡眠障礙、1例視力模糊、對照組6例惡心、4例頭暈、3例嗜睡、2例視力障礙。由于目前關(guān)于天智顆粒治療精神障礙性疾病的不良反應(yīng)報道文獻數(shù)量不足，納入文獻對此的相關(guān)說明亦不夠詳細，故本次研究暫不就不良事件得出具體結(jié)論，可待檢索到更多高質(zhì)量相關(guān)報道文獻后進一步研究。

3 最終結(jié)果討論

精神障礙性疾病目前在臨床發(fā)病率較高，發(fā)病年齡廣泛，疾病類型多樣，目前臨床用藥相對單一，部分藥物副作用大，對肝腎功等身體機能有不可逆轉(zhuǎn)的影響。天智顆粒是著名經(jīng)方“天麻鉤藤飲”化裁，在方中君藥天麻、鉤藤為平肝熄風(fēng)之經(jīng)典藥對，夜交藤、朱茯神合用則可安神定志，配以方中其他清熱、補益肝腎的藥物，為治療精神障礙性疾病輔助用藥亦嘗不可；而就現(xiàn)代藥理學(xué)研究來說，天智顆?？烧{(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，抑制過度亢進的神經(jīng)細胞，減少睡眠時自發(fā)活動，加快入睡過程，可以延長睡眠時間，改善驚悸、多夢等癥狀，故可減輕頭痛、頭暈、失眠、煩躁、多夢諸癥狀。還可調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能紊亂，高腦組織耐缺氧能力，降低血液黏稠度，降低血脂，軟化血管防止動脈更化，改善自由基，抑制過氧化脂質(zhì)的生成，防止腦內(nèi)脂褐質(zhì)的形成積累。增強人腦的能量代謝，提高人腦神經(jīng)元的活力，改善記憶力，控制精神行為，達到恢復(fù)神經(jīng)功能的目的[8]。用于改善例如神經(jīng)衰弱、抑郁等相關(guān)的多種精神障礙性疾病的臨床癥狀應(yīng)當(dāng)是有所助益的。

從本次研究的結(jié)果來看：不論是單獨使用天智顆粒還是聯(lián)合目前臨床上已有的常規(guī)治療方案，其對于治療精神障礙性疾病的有效率及改善HAMD評分都優(yōu)于對照組，對于臨床治療精神障礙性疾病有效性是可以肯定的，可作為臨床使用天智顆粒治療某些精神障礙性相關(guān)疾病的參考依據(jù)。

4 本次研究的不足

由于目前臨床上對于天智顆粒治療精神障礙相關(guān)性疾病的隨機對照實驗相對較少，故本次研究可選擇的納入文獻的數(shù)量相對缺乏，篩選文獻過程中也可能有所遺漏造成納入文獻的不全面；本次研究最終納入5篇文獻，根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評估結(jié)果均不屬于高質(zhì)量文獻，影響本研究的證據(jù)強度；一些結(jié)局指標(biāo)分亞組后研究少而樣本量小，無法得出可靠結(jié)論；本次納入的文獻對天智顆粒治療精神障礙性疾病的不良反應(yīng)報道較少，對于天智顆粒治療此類疾病的安全性尚不能進行評價。

基于以上局限性，未來我們也將致力于開展更多相關(guān)臨床試驗，嚴(yán)格控制偏倚風(fēng)險，納入更多種結(jié)局指標(biāo)，豐富行為量表、加入中醫(yī)證候量表等測評工具，形成高質(zhì)量文獻，以期做出參考價值更高的天智顆粒治療多種精神障礙性疾病療效系統(tǒng)評價和Meta分析以及藥物安全性評價的結(jié)果。