腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移臨床研究

李紅霞，李勝文，王曉成，張曉蘭，蘇壬春，林心怡，趙明遠(yuǎn)，張峻青(通信作者*)

(1.山西省人民醫(yī)院腫瘤科，山西 太原 030012；2.山西省人民醫(yī)院病案科，山西 太原 030012)

0 引言

據(jù)2018年統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)全球腫瘤發(fā)病率在提高[1]。腹膜轉(zhuǎn)移是許多惡性腫瘤晚期的并發(fā)癥，多繼發(fā)于消化道腫瘤和卵巢癌等，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為該類疾病中位生存期不足6個(gè)月[2]。目前在有條件的單位進(jìn)行腹腔熱灌注聯(lián)合腹膜癌手術(shù)成為主流，但腹膜癌手術(shù)難度大，在很多醫(yī)院難以開展，而腹腔熱灌注技術(shù)作為局部治療手段相對(duì)成熟，治療模式多樣化、疾病類型不同、患者選擇、藥物選擇不同等導(dǎo)致療效不一。而腹腔熱灌注局部治療聯(lián)合全身化療的模式在臨床實(shí)踐過程中取得滿意結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析山西省人民醫(yī)院2018年7月至2020年8月收治的58例胃癌惡性腹水患者作為統(tǒng)計(jì)對(duì)象。分為對(duì)照組(單純化療組n=28)和治療組(腹腔熱灌注+全身化療組n=30)。納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)惡性腫瘤經(jīng)組織學(xué)證實(shí)，B超或CT提示有腹水，腹腔穿刺或腹腔鏡找見癌細(xì)胞或可疑異性細(xì)胞。ECOG評(píng)分0-2分。血細(xì)胞分析及肝腎功能符合化療條件，年齡不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：完全性腸梗阻；腹腔內(nèi)廣泛粘連，嚴(yán)重肝腎功能損害、嚴(yán)重心肺疾病；拒絕該項(xiàng)操作者。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)措施

單一腹腔熱灌注化療，腹腔熱灌注化療+全身靜脈化療。

1.2.2 干預(yù)次數(shù)

實(shí)施腹腔熱灌注治療平均次數(shù)2-3次不等。

1.2.3 應(yīng)用藥物(第1次洛鉑30-50mg/m2，第2次紫杉醇135-150mg/m2，第3次順鉑60-75mg/m2，化療藥物根據(jù)年齡進(jìn)行調(diào)整，若年齡大于70歲或ECOG評(píng)分2分者一般給到計(jì)算量的75%-80%)，根據(jù)不同瘤種決定化療藥物。原則上每次藥物不重復(fù)，以起到多藥覆蓋效果。一般每周2次，多為3次。灌注化療結(jié)束后需評(píng)估有無骨髓抑制及肝腎功能損傷。

1.2.4 操作方式

(1)持續(xù)循環(huán)熱灌注模式：外科手術(shù)病人可以采取術(shù)中置管，多為四根，左上腹部，左下腹部，右上腹部，右下腹部各一根。內(nèi)科病人采取彩超引導(dǎo)下腹水定位置管，根據(jù)情況一般于左右兩側(cè)留置引流管2根，大多為左上腹及右下腹各留置中心靜脈導(dǎo)管1根，左上腹區(qū)域的導(dǎo)管連接體腔熱灌注機(jī)的灌注管，右下腹區(qū)域的導(dǎo)管連接體腔熱灌注機(jī)的抽取管，化療藥物預(yù)熱(灌注溫度43.5°±0.1°)后經(jīng)灌注管灌注腹腔，經(jīng)腹腔保留，由抽取管抽取，不間斷循環(huán)，灌注速度為200-300mL/min，抽取速度為150～300mL/min，治療時(shí)間為60min-180min不等(根據(jù)年齡、ECOG評(píng)分個(gè)體化調(diào)整灌注/抽取速度及灌注時(shí)間)。術(shù)中需監(jiān)測(cè)患者生命體征和血氧飽和度，以及有無灌注及流出管路的堵塞進(jìn)而影響灌注效果，并注意補(bǔ)液以免患者心率過快，若出現(xiàn)上述情況明顯異常，必要時(shí)停止腹腔熱灌注治療。極個(gè)別患者因一側(cè)管腔堵塞，調(diào)整為一根管道的單灌單抽熱灌注模式。

1.3 分析指標(biāo)

(1)HIPEC治療期間密切觀察患者的不良反應(yīng)，并詳細(xì)記錄?？傮w不良反應(yīng)的評(píng)估：按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0(NCI-CTC 3.0)對(duì)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

(2)安全性：白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、腹痛、腹脹、腹瀉、肝臟損害、腎臟損害、腸梗阻及神經(jīng)毒性。

(3)治療前，治療后1周，2周，4周記錄血清及腹水CA125。

腹腔積液的評(píng)估：通過超聲下腹腔積液深度減少程度來判定，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)結(jié)果(根據(jù)WHO制定的療效評(píng)價(jià)體系：評(píng)價(jià))；①完全緩解(CR)，腹腔積液完全消失，癥狀緩解；②部分緩解(PR)：未達(dá)到完全緩解，但腹腔積液減少≥1/2，癥狀減輕；③穩(wěn)定(SD)，腹腔積液減少＜1/2，癥狀改善不明顯；④進(jìn)展(PD)：腹腔積液未控制或增多，癥狀加重。有效率＝(CR＋PR)/總例數(shù)×100%。

(4)患者生活質(zhì)量(QOL)改善評(píng)估重點(diǎn)參考Karnofsky卡氏健康狀況功能量表評(píng)價(jià)，由患者/家屬/主管醫(yī)師在治療前后分別給予評(píng)價(jià)，取平均值，QOL改善定義是灌注后KPS升高≥10分，QOL穩(wěn)定定義是灌注后KPS升高或降低≤10分，QOL下降定義是灌注后KPS降低≥10分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件包進(jìn)行分析。定量資料符合正態(tài)分布以±s表示，不符合用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，定性資料用百分比表示。兩組間比較采用t檢驗(yàn)，卡方檢驗(yàn)以及秩和檢驗(yàn)；繪制兩組間生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)兩組間生存率間的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 一般資料

2.2 兩種模式治療前后血CA125水平

兩種模式治療前血CA125水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后4周，8周，12周血CA125水平較治療前均有下降，且對(duì)照組均高于治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 血CA125變化情況(U/mL)

2.3 兩組腹水CA125比較

因在治療后期有部分患者腹水消失，故從數(shù)據(jù)完整性角度僅能統(tǒng)計(jì)分析兩種模式治療后1周，2周，1月的腹水CA125情況。入院時(shí)兩組腹水的CA125比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；在治療后1周，2周，1月治療組腹水CA125下降梯度均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 腹水CA125(U/mL)

2.4 兩組KPS評(píng)分變化

入院時(shí)以及治療后1周，2周兩組KPS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后1個(gè)月兩組間KPS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 KPS(卡氏評(píng)分)

2.5 兩組6個(gè)月期有效率比較

在入組后6月內(nèi)，治療組腹水消失以及明顯減少比例較多，保持時(shí)間較長(zhǎng)，近期有效率高，P=0.007。

2.6 兩組生存情況比較

經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示：對(duì)照組，中位生存期為9(5.1-9.7)月，熱灌注+化療組為13(8.7-17.3)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.060，P=0.323)。見圖1。

圖1 兩組患者隨時(shí)間生存情況

表5 6個(gè)月內(nèi)腹水近期療效

2.7 HIPEC治療期間密切觀察患者的不良反應(yīng)情況

8例因出汗出現(xiàn)血壓下降，給予補(bǔ)液血壓糾正。12例自覺腹痛，減慢灌注速度后消失。3例出現(xiàn)骨髓抑制，經(jīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子糾正。無1例死亡。

3 討論

腹膜癌(peritoneal carcinomatosis，PC)是腹膜表面播散性生長(zhǎng)的一類局部區(qū)域性腫瘤，主要包括原發(fā)型和繼發(fā)型，部分為原因不明，繼發(fā)型腹膜癌遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過原發(fā)腹膜癌。常見于胃腸道和卵巢惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移，它被認(rèn)為是一種終末期疾病，既往常采用姑息性治療。

目前細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery，CRS)加術(shù)中、術(shù)后早期腹腔熱灌注化療(hyperthermie intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)，聯(lián)合圍手術(shù)期系統(tǒng)化療的綜合治療策略可以使一些經(jīng)嚴(yán)格篩選的患者獲益[3]。但并不是所有的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者均適合外科治療[4]。姬忠賀等[5]研究首次采用列線圖方法，構(gòu)建了CCRS預(yù)測(cè)模型，并提出了以PCI為核心的病例篩選策略，HIPEC已證實(shí)對(duì)多種惡性腫瘤有良好的治療效果[6-7]。它的優(yōu)勢(shì)在于：持續(xù)灌注對(duì)腫瘤細(xì)胞的沖刷作用；持續(xù)高溫殺傷腫瘤細(xì)胞；提高腹腔內(nèi)化療藥物的濃度；熱療與化療相互協(xié)同作用；降低化療藥物全身的毒副反應(yīng)[8]。

中國(guó)學(xué)者提出了C-HIPEC概念，建立了高精度、大容量、持續(xù)循環(huán)、恒溫灌注的C-HIPEC技術(shù)方法，制訂了C-HIPEC技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[9-10]使我們的治療更有據(jù)可依。

我們醫(yī)院開展腹腔熱灌注治療后，對(duì)2018年7月至2020年10月收治的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人58例進(jìn)行分析，分為單純化療組和化療聯(lián)合腹腔熱灌注組，從數(shù)據(jù)分析來看，腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療無論是減輕癥狀還是腫瘤標(biāo)記物CA125水平來看均較單純?nèi)砘熡袃?yōu)勢(shì)。通過Log-rank檢驗(yàn)，生存率比較兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮和入組數(shù)量少以及目前治療手段豐富，后續(xù)治療藥物、方式不同有關(guān)。但是通過早期腹水減少，可以減輕腹內(nèi)壓，增加飲食量，減輕患者心理壓力，使患者KPS評(píng)分提升，治療意愿提高，依從性提高，為腫瘤全程管理打下良好基礎(chǔ)。且治療過程中采用個(gè)體化灌注模式，操作副反應(yīng)極少，建議有條件單位能積極開展。