聯(lián)合處方點(diǎn)評(píng)與前置審核促進(jìn)門急診抗菌藥物合理應(yīng)用

趙程程，武玉潔，陳寶芝，席慶

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院，北京 100012

抗菌藥物在臨床治療中有著廣泛應(yīng)用，臨床抗菌藥物的不合理應(yīng)用可造成不良反應(yīng)發(fā)生率升高、細(xì)菌耐藥性增加、藥效降低等多種不良后果［1］。國(guó)家為規(guī)范抗菌藥物的合理應(yīng)用，減少不良反應(yīng)，降低細(xì)菌耐藥率，制定并發(fā)布了一系列的管理制度及規(guī)范。但由于細(xì)菌性感染診治難度相對(duì)較高，抗菌藥物臨床使用規(guī)范執(zhí)行不足等原因，抗菌藥物不合理應(yīng)用仍然存在。為加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理，促進(jìn)臨床合理用藥，全國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)均建立了抗菌藥物處方點(diǎn)評(píng)制度。處方點(diǎn)評(píng)及反饋可改善抗菌藥物的使用，也是任何抗菌藥物管理項(xiàng)目的核心部分。澳大利亞抗菌藥物管理（AMS）基本策略中重要的一條就是抗菌藥物處方審查，干預(yù)并直接反饋給醫(yī)生以促進(jìn)抗菌藥物進(jìn)一步的合理使用［2］。但再完善的審查機(jī)制也僅為事后點(diǎn)評(píng)［3］，且點(diǎn)評(píng)處方數(shù)少，覆蓋不全面等均為處方點(diǎn)評(píng)的不足之處。故為填補(bǔ)處方點(diǎn)評(píng)缺陷，近年來(lái)各大醫(yī)院紛紛上線處方前置審核系統(tǒng)，對(duì)不合理處方進(jìn)行實(shí)時(shí)干預(yù)?，F(xiàn)對(duì)2020 年中國(guó)醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱：該院）抗菌藥物門急診使用情況進(jìn)行處方點(diǎn)評(píng)（該院于2020 年8 月全面上線處方前置審核），并對(duì)前置審核系統(tǒng)上線前后的不合理處方進(jìn)行分析，聯(lián)合抗菌藥物處方點(diǎn)評(píng)與處方前置審核系統(tǒng)，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用Excel 表將該院門急診處方醫(yī)生隨機(jī)分為4 組，采用回顧性分析方法，利用醫(yī)院合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（PASS）每月按一組名單抽取每位醫(yī)生的處方50 張（不足50 的按實(shí)際處方數(shù)進(jìn)行抽取），每季度重復(fù)一次名單順序，名單每年更新一次，抽取時(shí)間為2020 年1 月至2020 年12 月，共抽取門急診處方32 320 張，其中抗菌藥物處方5 060 張。

1.2 方法

按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）》［國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)201543 號(hào)附件］、《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范（實(shí)行）》［4］等的規(guī)范要求，以說(shuō)明書、國(guó)內(nèi)外指南、專業(yè)書籍以及循證網(wǎng)站等資料為依據(jù)，對(duì)處方進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。利用Excel 2017 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 門急診抗菌藥物處方點(diǎn)評(píng)整體情況

2020 年1～12 月共抽取門急診處方32 320 張，其中抗菌藥物處方5 060 張。此次點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)不合理處方119 張，合格處方4 941 張，處方合格率為97.65%。自處方前置審核上線后，該院抗菌藥物處方合格率有所提升，仍不符合三級(jí)醫(yī)院評(píng)審細(xì)則中對(duì)醫(yī)院質(zhì)量管理的量化指標(biāo)所要求的處方合格率≥99%的要求。

2.2 主要不合理問題類型及案例

119 張不合理處方中，診斷不規(guī)范處方69 張，其中包括診斷不規(guī)范以及醫(yī)師無(wú)抗菌藥物權(quán)限處方；用藥不適宜處方50 張，其中包括遴選藥品不適宜、用法用量不適宜、聯(lián)合用藥不適宜以及有不良相互作用處方。具體情況見表1。

表1 抗菌藥物處方用藥不適宜類型分布（張）

3 討論

3.1 主要不合理問題類型及案例

（1）診斷不規(guī)范。感染性疾病的臨床診斷可以作為抗菌藥物選擇的大致依據(jù)，并以此制定治療方法和途徑。此次處方點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)，診斷不規(guī)范處方32張。例如診斷為右下腹疼痛、尿頻尿急等開具抗菌藥物、診斷支原體感染開具頭孢曲松等無(wú)針對(duì)支原體治療作用的抗菌藥物以及皰疹性咽峽炎等病毒感染診斷開具抗細(xì)菌感染的治療藥物等情況。因此，建議臨床醫(yī)生應(yīng)注明且規(guī)范診斷，明確抗菌藥物的用藥指征。（2）遴選藥品不適宜。在有指征應(yīng)用抗菌藥物的前提下，如何選好抗菌藥物至關(guān)重要?？咕幬锏倪x用必須考慮病原體、抗菌藥物與宿主之間的相互作用。此次處方點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)遴選藥品不適宜處方40 張。例如磺芐西林為廣譜半合成青霉素類抗菌藥物，主要適用于對(duì)其敏感的銅綠假單胞菌、變形桿菌以及其他革蘭陰性桿菌引起的感染。有10例處方診斷為急性扁桃體炎、癤病、或面部丹毒等主要以陽(yáng)性菌感染為主的疾病，處方開具磺芐西林鈉；1 例28 歲的青年男性患者，診斷為社區(qū)獲得性肺炎處方開具注射用頭孢他啶，根據(jù)指南［5］推薦對(duì)于無(wú)基礎(chǔ)疾病的青壯年，社區(qū)獲得性肺炎常見病原體為肺炎鏈球菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌等，抗菌藥物選擇應(yīng)為青霉素類，一、二代頭孢，呼吸喹諾酮類以及大環(huán)內(nèi)酯類。而頭孢他啶作為第三代頭孢菌素類抗菌藥物，并未進(jìn)入該類人群的指南推薦，且頭孢他啶在三代頭孢菌素中抗肺炎鏈球菌作用最弱［6］。這一類處方違背了根據(jù)不同的病原菌選用不同的抗菌藥物這一基本原則。另外，有8 張?jiān)\斷為預(yù)防外傷、貓狗咬傷后傷口感染處方開具磷霉素氨丁三醇散，該藥雖為廣譜抗菌藥物，但其口服劑型僅在尿液中的濃度較高，是很好的治療下尿路感染的藥物，其在血液及其他組織中的分布濃度較低［7］。因此這一類處方?jīng)]有考慮藥物在人體內(nèi)的組織分布特點(diǎn)等相關(guān)因素選用藥物。（3）用法、用量不適宜。在點(diǎn)評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)5 例用法用量不適宜的情況，總結(jié)原因大致如下：一、需每日多次給藥的靜脈注射劑型在門急診使用中可操作性不強(qiáng)造成，頭孢菌素類抗菌藥物為時(shí)間依賴性抗菌藥物，需每日多次給藥，使T%>MIC 的方能得到良好的殺菌效果，故原則上每日給藥一次處方不合理［8］。但該類處方可能并非醫(yī)生知識(shí)欠缺或疏忽造成，門急診患者若需一日多次來(lái)院接受藥物注射確實(shí)存在困難，因此經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)注射給藥一次序貫口服藥物的情況。該類處方原則上不甚合理，因此此種情況還是建議醫(yī)生盡量選擇濃度依賴性抗菌藥物，每日一次給藥。二、由于不了解藥物屬性及給藥方法或處方疏忽造成，例如診斷上呼吸道感染，口服頭孢地尼每日一次，診斷支氣管炎，阿奇霉素每日3 次，建議醫(yī)生按照抗菌藥物PK/PD 特點(diǎn)優(yōu)化抗菌藥物處方，以發(fā)揮最大藥效，減少不良反應(yīng)。（4）聯(lián)合用藥不適宜處方。因兩藥聯(lián)用導(dǎo)致產(chǎn)生拮抗作用、加重不良反應(yīng)、減弱治療作用的稱之為聯(lián)合用藥不適宜。本次處方點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥不適宜處方2 例。例如65 歲男性患者診斷為泌尿系感染，尿液分析白細(xì)胞++，無(wú)尿培養(yǎng)結(jié)果，處方開具左氧氟沙星片聯(lián)合米諾環(huán)素。首先，一般引起泌尿系感染的病原菌為革蘭陰性桿菌，以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌構(gòu)成比最多［9］，左氧氟沙星可覆蓋泌尿系感染常見病原菌，可不必要經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)用針對(duì)不典型病原體的米諾環(huán)素。其次，米諾環(huán)素是快速抑菌劑，左氧氟沙星是繁殖期殺菌劑［10］，有理論認(rèn)為繁殖期殺菌劑合用快速抑菌劑可產(chǎn)生拮抗作用，雖然該理論不可一概而論，需區(qū)別對(duì)待一些特殊情況，但是建議臨床醫(yī)生在有藥可選的情況下盡量不要聯(lián)用以上兩類藥物。且有指南［11］認(rèn)為單一喹諾酮類藥物可有效治療的感染不需要聯(lián)合用藥，病因不明或混合致病菌引起的嚴(yán)重感染和聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥是宜選用具有協(xié)同或相加作用的藥物聯(lián)合。（5）存在不良相互作用的藥物處方。由于藥物的吸收、分布、代謝和排泄相關(guān)的酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，以及受體等因素，導(dǎo)致藥效減弱或毒副作用增強(qiáng)稱之為存在不良相互作用的藥物處方。本次點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)存在不良相互作用處方3 例。例如56 歲女性患者，診斷為急性糜爛性胃炎，處方開具磷酸鋁凝膠、蘭索拉唑片、多潘立酮片和左氧氟沙星片，左氧氟沙星與抗酸藥、含鎂或鋁的制劑同時(shí)服用，可因與這些物質(zhì)中的多價(jià)陽(yáng)離子形成多價(jià)螯合物而導(dǎo)致藥物吸收減少，血藥濃度降低，因此建議患者應(yīng)在服用左氧氟沙星4 h前或2 h 后服用磷酸鋁凝膠。

3.2 后處方前置審核時(shí)代的抗菌藥物處方點(diǎn)評(píng)——人工點(diǎn)評(píng)&智能審核

該院自2020 年8 月開始上線運(yùn)行門急診處方前置審核系統(tǒng)，將前置審核上線前后的抗菌藥物處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。前置審核功能可以攔截一大部分抗菌藥物的問題處方，有效減少不合理用藥發(fā)生，但目前處方前置審核系統(tǒng)仍處于初級(jí)階段，尚存很多問題和不足。

例如前置審核系統(tǒng)對(duì)于用法用量、人群禁忌、配伍禁忌、相互作用等主觀問題攔截效果好，但是對(duì)診斷適宜性以及遴選藥品的適應(yīng)性等問題攔截效果不佳［12］。例如前置審核對(duì)于數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)未出現(xiàn)過(guò)的新診斷詞匯默認(rèn)不審核適宜性，因此為配合新冠疫情篩查出現(xiàn)的新診斷“應(yīng)檢盡檢”等開具抗菌藥物均默認(rèn)合理。再如前文提到的以陽(yáng)性菌為主的感染性疾病處方開具磺芐西林鈉、頭孢他啶等主要治療革蘭陰性菌特別是銅綠假單胞菌的藥物；盆腔炎、頜面間隙感染處方開具呼吸喹諾酮類藥物莫西沙星等。以上所選用的藥物雖可以覆蓋致病菌，也基本符合藥動(dòng)學(xué)分布，但卻不是該類疾病的首選治療藥物。因此對(duì)于診斷適宜性以及遴選藥品適宜性兩方面的審核來(lái)說(shuō)，前置審核系統(tǒng)審核出的假陰性率高，增加患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，需要結(jié)合人工點(diǎn)評(píng)，促進(jìn)合理用藥。

另外，藥師在進(jìn)行處方點(diǎn)評(píng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，處方前置審核系統(tǒng)認(rèn)為阿莫西林克拉維酸鉀分散片用于治療幽門螺旋桿菌感染為合理處方，但該復(fù)方制劑中的克拉維酸鉀對(duì)于幽門螺旋桿菌治療并無(wú)意義。且自“4+7”帶量采購(gòu)政策實(shí)施以來(lái)，阿莫西林膠囊的單方制劑進(jìn)入該院帶量采購(gòu)名單，嚴(yán)格該類疾病適應(yīng)證用藥，禁止幽門螺旋桿菌感染患者處方阿莫西林克拉維酸鉀分散片，不僅可以降低患者藥物治療費(fèi)用，減少藥物攝入品種，亦可以促進(jìn)“4+7”帶量采購(gòu)藥品的臨床應(yīng)用。綜上所述，若做到抗菌藥物臨床應(yīng)用的合理化，除前置審核規(guī)則的不斷完善勢(shì)在必行外，與時(shí)俱進(jìn)、逐漸完善的處方及醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)機(jī)制也必不可少［13］。

4 總結(jié)

抗菌藥物是一類特殊的藥物，不同藥物的抗菌譜不同。患者亦是獨(dú)立的個(gè)體，摻雜了疾病的復(fù)雜因素，如老年患者生理功能減退、老年共病等［14］；不同細(xì)菌的耐藥性也不同。門急診抗菌藥物的使用多數(shù)是經(jīng)驗(yàn)性用藥，考驗(yàn)醫(yī)師的綜合判斷能力，是較為復(fù)雜的過(guò)程。因此抗菌藥物的處方點(diǎn)評(píng)不僅要針對(duì)說(shuō)明書，還需要聯(lián)合國(guó)內(nèi)外指南以及循證網(wǎng)站的推薦，逐步提升針對(duì)抗菌藥物處方點(diǎn)評(píng)的規(guī)范化與合理化，保障合理用藥。現(xiàn)階段各大醫(yī)院陸續(xù)上線處方前置審核系統(tǒng)，信息化極大提升了工作效率，前置審核系統(tǒng)可以極大程度攔截一些主觀不合理處方，但仍需要人工點(diǎn)評(píng)與人工智能相結(jié)合，提升抗菌藥物的合理應(yīng)用。

另外完善的處方目錄也是合理使用的有力支撐，而處方點(diǎn)評(píng)問題反饋可以對(duì)抗菌藥物目錄完善提供依據(jù)。例如前文提到的磺芐西林鈉，其主要的臨床定位為抗假單胞菌以及腸桿菌科細(xì)菌引起的感染，這類細(xì)菌產(chǎn)酶率較高，影響單一β 內(nèi)酰胺抗菌藥物的臨床使用?；瞧S西林鈉由于未聯(lián)用酶抑制劑對(duì)產(chǎn)酶細(xì)菌無(wú)效，故臨床使用受限，且2020 年磺芐西林鈉也已被調(diào)出醫(yī)保目錄［15］。由于醫(yī)保目錄的調(diào)整以及藥師對(duì)處方點(diǎn)評(píng)問題的不斷反饋，在2020 年7 月該院抗菌藥物目錄進(jìn)行調(diào)整時(shí)，磺芐西林鈉也被剔除出該院抗菌藥物目錄。

在抗菌藥物的合理使用的常態(tài)化管理當(dāng)中，臨床藥師團(tuán)隊(duì)也承擔(dān)了一定的工作，例如對(duì)數(shù)據(jù)的一些宏觀調(diào)控工作，行使合理用藥的監(jiān)控職能；另外就是聯(lián)合院感、臨床微生物等部門進(jìn)行團(tuán)隊(duì)式的教學(xué)來(lái)培養(yǎng)醫(yī)生對(duì)于抗菌藥物的合理的臨床應(yīng)用［16］，令其熟知抗菌藥物特點(diǎn)，用其所長(zhǎng)。

綜上所述，抗菌藥物的合理應(yīng)用有賴于完善的培訓(xùn)、合理的點(diǎn)評(píng)規(guī)則、規(guī)范的藥品目錄作為支持，不斷規(guī)范處方行為，保障患者安全、有效、經(jīng)濟(jì)的應(yīng)用抗菌藥物。