重組人促紅素注射液聯(lián)合蔗糖鐵對(duì)尿毒癥血液透析患者腎性貧血狀態(tài)的影響

羅倩，孫風(fēng)

宜春市第二人民醫(yī)院，江西 宜春 336000

尿毒癥是指腎功能衰竭的終末期，患者只能通過(guò)腎移植或血液透析、腹膜透析替代腎臟部分功能來(lái)延長(zhǎng)生命［1］。腎性貧血是尿毒癥患者行血液透析主要并發(fā)癥之一［2］。長(zhǎng)期腎性貧血多引起機(jī)體免疫力下降，而尿毒癥患者行血液透析時(shí)需置管治療，常引起病原菌滋生，使免疫力低下,增加感染風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)透析治療時(shí)間，故尿毒癥血液透析患者需重視并及時(shí)糾正腎性貧血［3］。臨床多采用促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）治療改善腎性貧血，代表藥物為重組人促紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）［4］。研究指出單純補(bǔ)充EPO 治療腎性貧血效果欠佳，主要原因是終末期腎病患者多伴有嚴(yán)重鐵缺乏［5-7］。鐵是常見(jiàn)造血原料，當(dāng)尿毒癥血液透析患者防治腎性貧血時(shí)單純補(bǔ)充EPO 而忽視鐵匱乏必會(huì)影響血紅蛋白生成、延緩貧血恢復(fù)進(jìn)程，故EPO 聯(lián)合鐵劑治療尿毒癥血液透析患者可能對(duì)腎性貧血有良好改善作用［8］。有關(guān)貧血患者靜脈注射鐵劑是否會(huì)引起不良反應(yīng)結(jié)果尚有爭(zhēng)議，鑒于其安全性尚待考證，故本研究將綜合評(píng)價(jià)EPO 代表藥rHuEPO 注射液聯(lián)合蔗糖鐵對(duì)尿毒癥血液透析患者腎性貧血影響和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018 年6 月至2020 年6 月在宜春市第二人民醫(yī)院治療的尿毒癥血液透析患者120 例，按隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組，各60 例。觀察組患者男27 例、女33 例；年齡（56.12±7.18）歲，年齡范圍42～72 歲；透析時(shí)長(zhǎng)（20.16±6.85）月，透析時(shí)長(zhǎng)范圍6～34 個(gè)月；原發(fā)病類型：慢性腎炎31例、糖尿病合并腎病10 例、高血壓合并腎病13 例、梗阻性腎病5 例、多囊腎1 例；伴腎病家族史5 例。對(duì)照組患者男25 例、女35 例；年齡（55.86±8.01）歲，年齡范圍40～72 歲；透析時(shí)長(zhǎng)（19.72±7.03）月，透析時(shí)長(zhǎng)范圍6～30 個(gè)月；原發(fā)病類型：慢性腎炎29例、糖尿病合并腎病13 例、高血壓合并腎病12 例、梗阻性腎病4 例、多囊腎2 例；伴腎病家族史6 例。經(jīng)比較，兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；參照相關(guān)指南［9］標(biāo)準(zhǔn)確診為尿毒癥患者，患者均行血液透析治療≥6 個(gè)月；認(rèn)知功能無(wú)障礙；治療依從性較好；預(yù)計(jì)生存期≥6 個(gè)月；患者及近親屬均知悉同意。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：采樣和治療配合度低；對(duì)研究所用藥物有過(guò)敏史或不耐受；伴心功能不全；伴其他引起貧血疾?。蝗焉锘虿溉槠趮D女；伴感染性疾病；既往3個(gè)月有抗生素用藥史；既往1 個(gè)月有鐵劑用藥史。

1.3 方法

治療方法：兩組均繼續(xù)行血液透析治療，對(duì)照組單純使用重組人促紅素注射液（沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19980074，規(guī)格：3 000 IU/支）皮下注射，每周1 次，1 次劑量200.0 U/kg。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合蔗糖鐵注射液（南京恒生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046043，規(guī)格：5 mL∶100 mg）靜脈注射。首次應(yīng)用時(shí)先用小劑量測(cè)試，2 mL 蔗糖鐵注射液與40.0 mL 0.9%生理鹽水混合，觀察給藥后15 min 有無(wú)不良反應(yīng)，沒(méi)有不良反應(yīng)者繼續(xù)給藥。蔗糖鐵每次于血液透析前靜注，患者總?cè)辫F量（mg）=體重（kg）×［Hb 目標(biāo)值（g/L）-Hb實(shí)際值］×0.24 貯存鐵量（mg），據(jù)此公式得出患者所需補(bǔ)鐵總量，一周2 到3 次，每次與0.9%生理鹽水按1∶20 比例現(xiàn)配現(xiàn)用，后期患者血清鐵蛋白（SF）水平維持在100.0～300.0 μg/L 時(shí)可改為一周用藥1 次，共治療12 周。

兩組均治療12 周。

采樣：采集兩組治療前、治療1 月、2 月、3 月時(shí)的空腹靜脈血各10 mL，留取5 mL 全血，剩余5 mL 以2 500 r/min 轉(zhuǎn)速離心15 min，隨后取上清液用于檢測(cè)。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1腎性貧血狀態(tài)采用GEM Premier 3000 血?dú)夥治鰞x測(cè)定兩組治療前、治療1 月、2 月、3 月后全血中血紅蛋白（Hb）、血細(xì)胞比容（Hct）水平，取兩組治療前、治療1 月、2 月、3 月后上層血清，采用比色法測(cè)定SF 水平。

1.4.2炎癥反應(yīng)取兩組治療前和治療3 月時(shí)血清，通過(guò)酶聯(lián)免疫法測(cè)定腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）。

1.4.3不良反應(yīng)觀察并記錄兩組治療期間惡心嘔吐、腹瀉、便秘、導(dǎo)管感染發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腎性貧血狀態(tài)比較

治療前，兩組Hct 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1 月、2 月、3 月后兩組Hct 水平較治療前有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組Hct 水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后Hct水平比較（%，）

表1 兩組治療前后Hct水平比較（%，）

注：與同組治療前比較，aP<0.05。

2.2 Hb 水平比較

治療前，兩組Hb 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1 月、2 月、3 月后，兩組Hb 較治療前有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組Hb 水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后Hb水平比較（g/L，）

表2 兩組治療前后Hb水平比較（g/L，）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 SF 水平比較

治療前，兩組SF 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1 月、2 月、3 月后兩組SF 較治療前有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組SF 水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后SF水平比較（g/L，）

表3 兩組治療前后SF水平比較（g/L，）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 炎癥反應(yīng)比較

治療前，兩組TNF-α、CRP、IL-6 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組TNF-α、CRP、IL-6 水平與同組治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；且兩組間TNF-α、CRP、IL-6 水平差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后炎癥反應(yīng)比較（）

表4 兩組治療前后炎癥反應(yīng)比較（）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表5。+

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］

3 討論

尿毒癥血液透析患者隨病情進(jìn)展，一方面腎實(shí)質(zhì)隨之破壞，導(dǎo)致EPO 合成不足；另一方面不能有效排出毒素，使毒素在血內(nèi)蓄積，干擾紅細(xì)胞的生成及代謝，令EPO 總量下降，使尿毒癥患者出現(xiàn)血紅蛋白下降、血細(xì)胞比容下降等情況，也就是腎性貧血［10-11］。此外，尿毒癥患者需長(zhǎng)期接受血液透析治療，建議日常維持低蛋白飲食，故患者多伴營(yíng)養(yǎng)不良和鐵匱乏，加劇腎性貧血狀態(tài)［12］。研究指出腎性貧血可引起全身缺氧損傷，造成心肌肥厚和內(nèi)分泌紊亂，故及時(shí)糾正腎性貧血對(duì)改善終末期腎病預(yù)后、延長(zhǎng)患者生存期意義重大。鑒于尿毒癥血液透析患者多伴有EPO 含量不足和鐵匱乏，將EPO 和鐵劑聯(lián)合治療可能對(duì)改善貧血效果顯著。

本研究指出，觀察組治療1 月、2 月、3 月后Hct、Hb、SF 水平均高于對(duì)照組，與以往研究結(jié)果相似［13-15］。Hct 是血細(xì)胞體積大小占全血容積的百分比，由于人體白細(xì)胞以及血小板體積僅占全血容積不到百分之一，故Hct 大小與全血紅細(xì)胞比容十分接近，可反映機(jī)體紅細(xì)胞數(shù)量和形態(tài)，其水平下降提示機(jī)體有貧血傾向，升高提示貧血狀態(tài)得以緩解［16］。Hb 屬于紅細(xì)胞主要組分，Hb 可與氧相結(jié)合從而輔助運(yùn)輸氧氣和二氧化碳，Hb 含量可較好機(jī)體貧血程度，Hb 升高提示貧血狀態(tài)有效改善。SF 是鐵的一種貯存形式，由去鐵蛋白、Fe3+結(jié)合形成SF 中Fe3+能結(jié)合和貯備鐵進(jìn)而維持機(jī)體鐵正常供應(yīng)，維持Hb 水平相對(duì)穩(wěn)定，故SF 水平可用于判斷機(jī)體是否缺鐵和（或）鐵過(guò)量，SF 降低多見(jiàn)于缺鐵性貧血，SF 回升提示患者缺鐵性貧血狀況得以改善［17］。故上述結(jié)果提示聯(lián)合蔗糖鐵治療可改善尿毒癥血液透析患者腎性貧血狀態(tài)，可能原因是為靜脈注射蔗糖鐵屬于鐵和碳水化合物復(fù)合物，靜脈注射后可短期提高血中游離鐵含量，改善鐵匱乏，同時(shí)游離鐵經(jīng)轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到紅細(xì)胞表面，與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體相結(jié)合可促進(jìn)紅細(xì)胞成熟，改善貧血狀態(tài)。此外，蔗糖鐵屬于大分子物質(zhì)，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且與鐵蛋白具有相似結(jié)構(gòu)，靜脈注射蔗糖鐵可直接經(jīng)靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，故蔗糖鐵不易隨血液透析流失，生物利用率較高，EPO 聯(lián)合蔗糖鐵用藥可快速有效改善缺鐵性貧血。

本研究指出，兩組治療前和治療結(jié)束后TNF-α、CRP、IL-6 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，干預(yù)期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示EPO 聯(lián)合蔗糖鐵治療較單純EPO 治療并未加劇炎癥反應(yīng)，整體安全性較好，與李昌艷和易曄等研究結(jié)果相似［18-19］。單純EPO 治療藥性溫，副作用小，但貧血糾正效果一般故伴有微炎癥。盡管鐵劑屬于氧化劑，靜脈注射可能引起血管氧化損傷，促進(jìn)炎癥因子釋放，但貧血狀態(tài)與炎癥反應(yīng)相關(guān)，蔗糖鐵可有效改善貧血進(jìn)而緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，故聯(lián)合蔗糖鐵治療不會(huì)明顯加劇炎癥反應(yīng)，增加感染風(fēng)險(xiǎn)［14］。此外，靜脈注射鐵劑不須經(jīng)胃腸道吸收，故胃腸道反應(yīng)輕微，副作用不明顯。

綜上，重組人促紅素注射液聯(lián)合蔗糖鐵治療可有效改善尿毒癥血液透析患者腎性貧血程度，副作用不明顯。