富血小板血漿在頜骨再生方面的應(yīng)用

趙春苗，李 鵬，陳 博 綜述;余 擎 審校

(第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710032)

富血小板血漿(platelet－rich plasma ，PRP)是全血經(jīng)過密度梯度離心分離產(chǎn)生的血小板濃縮物，富含多種自源性生長因子，具有促進組織愈合和骨再生的作用。其來源豐富、取材方便、操作簡單、價格低廉，同時還有獨特的優(yōu)點:①PRP是自源性的，不會出現(xiàn)外源性生長因子的免疫排斥問題，也沒有異體移植中存在的傳播疾病的危險;②PRP中有較高濃度的多種生長因子，滿足了早期骨愈合對生長因子的大量需要;同時各生長因子之間的比例與體內(nèi)正常比例接近，從而使生長因子之間具備最佳的協(xié)同作用，避免了單一因子不能良好誘導(dǎo)創(chuàng)面愈合的缺點;③PRP凝膠具有極好的黏附性，創(chuàng)面上涂抹PRP后，各種生長因子可以較好的黏附在創(chuàng)面上而不流失，避免了生長因子的損失，保證了創(chuàng)面局部有較高濃度的生長因子;④PRP含有大量纖維蛋白，為細胞修復(fù)提供良好的支架，同時可以收縮創(chuàng)面，促凝血，刺激軟組織再生，促進傷口早期閉合和防止感染;⑤由于在血液中，白細胞和單核細胞與血小板的沉降系數(shù)相近，經(jīng)離心法制作的PRP中含有較多的白細胞和單核細胞，因而應(yīng)用PRP可以起到防止感染的作用;⑥應(yīng)用自體PRP避免了異體和人工合成組織的致畸危險，同時各種因子表達良好，避免了誘導(dǎo)腫瘤形成的可能。PRP的這些特性引起了國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，他們對PRP進行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究，本文就其生物學(xué)特性、在頜骨再生及其他方面的應(yīng)用研究作一綜述。

1 PRP及其相關(guān)生長因子的特性

Assoiant［1］(1984) 最早從人血漿中提取 PRP并發(fā)現(xiàn)其富含多種生長因子，這一發(fā)現(xiàn)使PRP迅速成為研究熱點，其骨組織修復(fù)作用也在動物實驗和臨床應(yīng)用中得到肯定。PRP制備自病人自體血液，是一種含有多種高濃度生長因子的血小板濃縮物［2］，可縮短傷口的愈合時間、提高愈合質(zhì)量，其所含的纖維蛋白原能夠轉(zhuǎn)化為不可吸收的纖維而有效的刺激成骨細胞內(nèi)膠原的合成［3］。PRP的這些作用主要依賴于血小板激活后產(chǎn)生的各種生長因子(growth factors，GFs)，主要包括:血小板源性生長因子(platelet－derived growth factor，PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子－β(transforming growth factor beta，TGF－β)、胰島素樣生長因子(insulin－like growth factors，IGFs)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs)等［4］。

PDGF是一種間充質(zhì)來源的促細胞分裂蛋白，是所有創(chuàng)傷愈合過程中起關(guān)鍵性作用的因子之一，可刺激包括成纖維細胞、血管平滑肌細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞等中胚層細胞的增殖和活性［5］。PDGF還可刺激骨髓基質(zhì)細胞的分裂、促進受植區(qū)毛細血管的生成和刺激單核巨噬細胞的趨化［6］。PGDF對間充質(zhì)細胞、成骨前體細胞、成骨細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞等細胞都具有趨化作用，是趨化作用最強的骨生長因子之一［7］。PDGF還可促進血管形成、活化巨噬細胞、誘導(dǎo)牙周膜成纖維細胞的增殖，而且可通過激活膠原酶促進膠原基質(zhì)的沉積，并可以參與骨的鈣化，促進軟骨形成和膜內(nèi)骨化［8］。研究顯示:在骨關(guān)節(jié)炎和軟骨損傷中，PDGF可能參與損傷的修復(fù)過程［9］。

TGF－β是控制細胞增殖和分化的一種蛋白，參與體內(nèi)許多炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)，是體內(nèi)多功能的基礎(chǔ)抗炎細胞因子，可促進細胞外基質(zhì)的形成，以及牙周膜成纖維細胞的增殖;刺激I型膠原和纖維蛋白的生物合成，并能阻止破骨細胞的形成和骨吸收的發(fā)生［10］。TGF－β在創(chuàng)傷愈合中的功能主要體現(xiàn)在趨化作用和促細胞分裂上，即刺激前成骨細胞的趨化、分裂、成熟，抑制破骨細胞的形成和骨的吸收，對膠原的沉積亦有促進作用［8］。TGF－β還可刺激間充質(zhì)細胞的增殖和分化，促進成骨細胞和成軟骨細胞的增殖［11］。體內(nèi)研究表明:TGF－β有較強的成骨和成軟骨作用，一般認為TGF－β對于未分化的細胞是一種促分化細胞因子，誘導(dǎo)間質(zhì)細胞分化為軟骨細胞，促進軟骨細胞的復(fù)制，但對較成熟的軟骨細胞則抑制其分化和增殖［12］。TGF－β對于細胞外基質(zhì)的鈣化，是一種抑制劑，能抑制堿性磷酸酶和骨鈣素的合成和活性［13］。

IGF是一種與胰島素高度相似的多肽，是最早被發(fā)現(xiàn)的可作用于軟骨的生長因子之一，是軟骨基質(zhì)合成的主要刺激因子。IGF－Ⅰ和IGF－Ⅱ都可明顯促進多種來源的軟骨細胞分裂增殖和軟骨基質(zhì)合成［14］，主要作用是刺激成骨細胞增殖、分化，促進軟骨和骨基質(zhì)生成［15］。

VEGF是在新生血管生成中必不可少的重要誘導(dǎo)因子，可促進創(chuàng)口愈合和血管化，在組織血循環(huán)不足時，它還可以部分恢復(fù)氧的供應(yīng)［4，16］。VEGF的主要作用是在胚胎發(fā)育時期和組織損傷時促進血管新生，并可在血管阻塞時刺激形成新的側(cè)枝循環(huán)。有研究表明:VEGF在傷口愈合和新生血管生成過程中有著重要作用［17］。另外，VEGF通過改善骨折周圍軟組織的血供而促進軟組織修復(fù)，可間接促進骨折愈合［18］。

FGF參與血管形成、損傷愈合和胚胎發(fā)育等過程。FGF有aFGF和bFGF兩種形式，被認為是關(guān)節(jié)軟骨細胞最具顯著效應(yīng)的有絲分裂刺激原和形態(tài)原之一，對包括軟骨細胞在內(nèi)的中胚層來源細胞具有明顯的促分裂作用。丁煥文等［19］研究證明:FGF對毛細血管再生、肉芽組織再生有顯著促進作用。Kato等［20］認為:當軟骨細胞生長、分裂活躍時，只有存在FGF，才能保持軟骨細胞表現(xiàn)型，甚至能將一些已成熟或轉(zhuǎn)化為成纖維細胞的細胞反分化為軟骨細胞。

2 PRP促進頜骨再生的機制

Whitman等［21］率先將自體PRP用于口腔科，由于PRP中含有大量自體形成的骨再生所需的生長因子，因此可以促進骨組織的再生。當骨組織損傷后，血液中的巨噬細胞所釋放的胞質(zhì)碎片——血小板便附著于血凝塊并開始脫顆粒，釋放多種生長因子;其中PDGF附著于內(nèi)皮細胞促進毛細血管的發(fā)生和生長;TGF－β則附著于骨前體細胞和間充質(zhì)干細胞，使其增殖并分化為成骨細胞，進一步成熟為骨細胞并形成類骨質(zhì);IGF促進成骨細胞的增生和遷移作用，提高成骨細胞的活力［22］;VEGF對成骨細胞和內(nèi)皮細胞的增殖遷移有促進作用，促進新生血管形成;FGF參與血管形成、損傷愈合等過程;另外，激活的血小板還可釋放大量蛋白質(zhì)，對組織再生有重要意義;PRP所含的纖維蛋白原能夠轉(zhuǎn)化為不可吸收的纖維而有效的刺激成骨細胞內(nèi)膠原的合成［3］。

3 PRP在頜骨再生和臨床應(yīng)用方面的研究

3.1 基礎(chǔ)研究

Fennis等［23］(2002)在羊的下頷骨組織缺損修復(fù)研究中，發(fā)現(xiàn)PRP和自體移植骨聯(lián)合使用比單獨放置自體移植骨組，能更快的促進骨組織愈合;初步證實PRP在下頷骨缺損修復(fù)中具有促進成骨的積極作用。

Kim等［24］通過建立犬種植體模型，研究脫礦凍干骨(DBP)復(fù)合PRP對種植體周圍骨結(jié)合的影響，結(jié)果顯示，與單純脫礦凍干骨(DBP)組與空白對照組相比，復(fù)合PRP組能明顯提高骨種植體接觸百分比(BIC)，提示DBP復(fù)合PRP更能促進骨結(jié)合。Yamada等［25］在研究可注射工程骨與骨結(jié)合的相關(guān)性實驗中，建立犬的種植體和下頜骨缺損模型，實驗分為PRP組、PRP復(fù)合犬間充質(zhì)干細胞(dMSCs)組、自體松質(zhì)骨組和對照組，植入種植體4個月后進行組織學(xué)觀察和組織形態(tài)學(xué)測量，發(fā)現(xiàn)BIC和種植體周骨密度在各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中PRP復(fù)合犬間充質(zhì)干細胞組效果最好。韋紀英等［26］用健康新西蘭大白兔20只，在兩側(cè)下頜骨體部分別制造牙槽骨缺損區(qū)，左側(cè)為實驗組，填充PRP;右側(cè)為空白對照組;分別于術(shù)后2、4、8、12周處死動物，通過組織學(xué)染色觀察牙槽骨愈合情況。結(jié)果顯示:術(shù)后2周、4周時，實驗組新生骨面積高于對照組;術(shù)后8周、12周時，實驗組與對照組新生骨面積無統(tǒng)計學(xué)意義，提示PRP在早期骨缺損修復(fù)中具有促進兔牙槽骨缺損的修復(fù)作用。

3.2 臨床應(yīng)用研究

3.2.1 在頜骨相關(guān)疾病治療中的應(yīng)用

Whitman等［21］首先在口腔頜面外科領(lǐng)域應(yīng)用PRP聯(lián)合骨移植治療骨缺損獲得成功。Marx等［6］將PRP與骨移植物聯(lián)合應(yīng)用治療骨缺損，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組的骨痂生長率是單純骨移植組的1.62～2.16倍;術(shù)后6個月，聯(lián)合組的骨密度遠遠高于單純骨移植組。Robioly等［27］將5位下頜骨嚴重萎縮病人的自體髂骨與自體PRP復(fù)合，利用牽張骨再生，達到了預(yù)期的效果，為牙槽骨嚴重萎縮的病人開辟了一條新的治療途徑。Suba等［28］應(yīng)用β磷酸三鈣復(fù)合PRP治療犬牙槽骨缺損，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6周復(fù)合PRP組新骨形成明顯高于單純β磷酸三鈣組，術(shù)后 12周新骨形成仍有顯著差異(45.9%，30.8%)，但 術(shù) 后 24 周 差 異 減 小 (52.5%，49.4%)，表明PRP可明顯促進骨再生，尤其在骨修復(fù)的早期此作用更為明顯。

3.2.2 在牙周病治療中的應(yīng)用

Lekovic等［29］將2l位牙周病病人隨機分為兩組，一組接受PRP、脫礦多孔牛骨(BPBM)和GTR聯(lián)合治療，另一組接受PRP和GTR的治療。結(jié)果顯示兩組病人治療牙均能獲得滿意的牙槽骨再生高度，且兩組的均值沒有顯著性差異，表明PRP在牙周治療中確實能促進牙槽骨的再生［30］。Sammartino G等［31］研究發(fā)現(xiàn):在拔除低位埋藏的第三磨牙后，聯(lián)合應(yīng)用PRP和可吸收生物膜可以促進拔牙創(chuàng)周圍牙周組織的愈合。張麗等［32將PRP設(shè)3個濃度組(5%、10%、30%)，比較各濃度組PRP聯(lián)合植骨術(shù)與單純植骨術(shù)治療牙周骨內(nèi)袋缺損的效果，以評價PRP在牙周組織再生治療中的作用，結(jié)果表明:PRP與植骨術(shù)聯(lián)合應(yīng)用治療牙周鄰面骨缺損的效果要優(yōu)于單純植骨術(shù)，PRP增強了牙周骨再生的效果，具有促進牙周組織再生的作用。

3.2.3 在上頜竇手術(shù)中的應(yīng)用

Philippart等［33］將 PRP混合物充填于上頜竇中，術(shù)后6個月植入種植體并取出骨標本進行組織學(xué)觀察，結(jié)果顯示板層骨片富含血管化的結(jié)締組織，內(nèi)含骨細胞，周邊為成骨細胞所包繞，提示有活躍的骨新生活動。Rodrignez等［34］在15名后牙牙槽嵴高度不足5 mm的病人的上頜竇區(qū)充填PRP與去蛋白牛骨的混合物，同期植入種植體，術(shù)后追蹤觀察6～36個月，發(fā)現(xiàn)移植成功率達92.9%，骨組織標本切片和CT掃描均顯示移植區(qū)的骨新生明顯，密度亦高于鄰近原有骨組織。

上述研究均表明了PRP可以促進骨再生。PRP不僅可以加快骨再生的速度，還可以提高骨再生的質(zhì)量。究其原因主要在于PRP通過分離和濃縮的方式使血小板得到了富集，增加了各種生長因子的量，進而促進了骨的形成和再生［35］。

3.2.4 PRP 在其他方面的應(yīng)用

除了頜骨再生方面以外，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PRP在軟骨再生、骨髓炎、骨感染方面也有作用。王清義等［9］關(guān)于PRP對軟骨修復(fù)的影響的研究顯示，PRP對軟骨修復(fù)有著積極的促進作用，應(yīng)用PRP可以提高軟骨損傷的修復(fù)效果。項國等［36］在經(jīng)久不愈的創(chuàng)傷性骨髓炎臨床實驗中，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用PRP 5周后，創(chuàng)面結(jié)痂脫落，傷口愈合。賈偉濤等［37］以新西蘭大白兔為實驗對象，研究PRP對金黃色葡萄球菌敏感菌株誘發(fā)感染的預(yù)防作用，結(jié)果顯示PRP在體外可以抑制金黃色葡萄球菌的生長，在體內(nèi)局部應(yīng)用不僅可以抑制細菌生長，還可以協(xié)同機體免疫系統(tǒng)殺滅細菌，從而預(yù)防骨感染的發(fā)生。

雖然以上研究結(jié)果提示:PRP可以應(yīng)用于多個領(lǐng)域，且具有廣闊的應(yīng)用前景，但也有一些研究并不支持上述結(jié)論。Choi等［38］以犬為模型，比較了PRP復(fù)合自體骨移植與單純自體骨移植對15 cm下頜骨缺損骨再生的效果，6周后結(jié)果顯示PRP并不能促進骨缺損的愈合。Ahgaloo等［39］通過兔顱骨缺損模型進行實驗也發(fā)現(xiàn)PRP不能促進自體骨移植后的骨再生。Dugrillon等［40］在鼠顱骨臨界骨缺損模型實驗中以去有機質(zhì)牛骨為移植物，發(fā)現(xiàn)PRP并不能增強骨再生。Kim等［24］應(yīng)用PRP分別復(fù)合自體骨、生物材料、有機骨基質(zhì)均未得到有力證據(jù)證明PRP能有效促進骨再生。Badr等［41］隨機觀察了自體髂骨修復(fù)上頜骨缺損時的臨床手術(shù)的愈后，發(fā)現(xiàn)用與不用PRP沒有顯著的差別。這些研究不得不使研究者們開始考慮PRP應(yīng)用中的問題，必須更加深入的研究PRP，才能使其更好的為臨床所用。

4 存在的問題

綜上所述，盡管PRP具有很多優(yōu)點和廣闊的應(yīng)用前景，但是關(guān)于PRP的基礎(chǔ)研究還不夠深入，尚有許多客觀問題擺在面前，①骨再生是一個漫長而復(fù)雜的過程，其自身修復(fù)能力有限。如何將PRP很好的與傳統(tǒng)的骨再生方式結(jié)合以更好的促進骨再生是一個亟需解決的問題;②目前，國內(nèi)外存在很多PRP的制備方法，并且制備設(shè)備、離心力、離心時間也不盡相同，沒有統(tǒng)一的標準，這就需要建立高效穩(wěn)定的PRP制備方法，為實際應(yīng)用提供質(zhì)量保證;③血小板在體外容易受到外源性刺激而遭破壞或活化，如抽血時間、儲血器、搖勻程度、放置時間等都會影響其活性，同時血小板的儲存方法和時間在某些情況下也限制了它的使用;④通常使用的激活劑為牛凝血酶和氯化鈣，而牛凝血酶的使用往往伴隨著凝血因子V、Ⅺ抗體的形成，并且存在著威脅生命的凝血紊亂發(fā)生的可能性，尋找合適的替代品成為必然。影響軟骨修復(fù)的作用機制尚未完全闡明;⑤不同生長因子的最理想工作濃度問題;⑥對于大型手術(shù)，制備PRP的原料問題。即全血的抽取問題。一般情況下用40～60 mL的全血可以制備5～10 mL的PRP，對于口腔的小手術(shù)還比較適用;而口腔頜面部的大手術(shù)則需超過500 mL的自體全血來制備［8］，就顯得不太實際;⑦PRP中血小板的活性問題等等。在PRP進行廣泛的臨床應(yīng)用前，這些尚待解決的問題還有待于進行深入的探究。相信隨著對PRP研究的進一步深入，這些問題一定會得到圓滿解答，PRP的應(yīng)用前景會不斷擴大。

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