腫瘤電場(chǎng)治療及血管抑制劑聯(lián)合Stupp治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有效性及安全性的網(wǎng)狀Meta分析

蘇東坡，左正瑤，李梅，韓仟，張衛(wèi)紅，付愛軍，朱軍，陳通*

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）是一種起源于神經(jīng)膠質(zhì)干細(xì)胞或祖細(xì)胞的原發(fā)性惡性腦瘤，組織學(xué)上以微血管增生和壞死為主要特征。盡管通過手術(shù)切除、放療和化療，可使新診斷GBM患者有所獲益，但由于其高度侵襲性和增殖性不可避免地導(dǎo)致了疾病進(jìn)展［1-4］。近幾年，血管抑制劑聯(lián)合Stupp增加了患者獲益，其中血管抑制劑以貝伐珠單抗和西侖吉肽最具代表性［2-4］。但血管抑制劑的毒性作用也增加了不良事件發(fā)生率，使全身化療的獲益受到限制［5-6］。不過，腫瘤電場(chǎng)治療（TTFields）這種新興的基于生物電作用的物理療法似乎為GBM患者提供了新的治療選擇。

臨床前研究證明，TTFields聯(lián)合替莫唑胺（TTFields+TMZ）可以改善患者的預(yù)后［7-12］。且2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)腫瘤治療領(lǐng)域設(shè)備—Optune治療復(fù)發(fā)GBM，隨后2015年FDA又批準(zhǔn)TTFields用于治療新診斷GBM［10］。盡管血管抑制劑和TTFields均改善了新診斷GBM患者的預(yù)后，但這兩種方法之間還沒有直觀的比較。TTFields方案是否優(yōu)于血管抑制劑治療尚未可知。網(wǎng)狀Meta分析是傳統(tǒng)Meta分析的擴(kuò)展，通過一個(gè)共同對(duì)照組作橋梁，與其他方案進(jìn)行間接比較。故本研究旨在采用網(wǎng)狀Meta分析評(píng)估TTFields、貝伐珠單抗及西侖吉肽聯(lián)合Stupp治療新診斷GBM患者的有效性和安全性，同時(shí)分析TTFields是否優(yōu)于其他兩種血管抑制劑方案。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究納入、排除標(biāo)準(zhǔn)基于PICO策略（P為患者，I為干預(yù)措施，C為比較，O為結(jié)局）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者：年齡>18歲，并經(jīng)過病理檢查證實(shí)的新診斷GBM患者，karnofsky狀態(tài)≥50分。（2）試驗(yàn)組治療方案為貝伐珠單抗、西侖吉肽、TTFields聯(lián)合其他治療方案，對(duì)照組治療方案為Stupp：替莫唑胺（TMZ）75 mg/m2，最多49 d，同時(shí)伴隨放療（每周連續(xù)放療5 d，2 Gy/d，總劑量為60 Gy）和TMZ維持治療（150～200 mg/m2，28 d為1個(gè)周期，每周期連續(xù)治療5 d，共6個(gè)周期）。（3）文獻(xiàn)研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），樣本量>30例，并且為該作者發(fā)表的最新研究。（4）結(jié)局指標(biāo)：原始文獻(xiàn)中包含下列指標(biāo)信息：總生存期（overall survival，OS）、無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）及不良事件發(fā)生情況等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為GBM以外的其他原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者、孕婦或哺乳期婦女；患有嚴(yán)重血液、心臟、呼吸、肝臟、腎臟、其他顱內(nèi)疾病及其他全身性疾病史的患者；對(duì)放療及化療藥物嚴(yán)重過敏的患者。（2）數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 全面檢索PubMed、The Cochrane Library、EMBase、OVID數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為2004-01-01至2020-01-01。 檢 索 式：（glioblastoma OR Malignant Glioma OR glioma OR glioblastoma multiforme）AND（targeted therapy OR immunotherapy OR bevacizumab OR cliengitide OR Tumor-Treating Fields OR TTFields）AND（Temozolomide OR TMZ OR Temodal OR Temodar）AND（drug therapy OR chemotherapy）AND（radiotherapy OR Radiation Therapy OR Radiation Treatment）AND（random OR randomized controlled trial OR nonrandom OR nonrandomized controlled trial），各關(guān)鍵詞使用MeSH進(jìn)行主題詞規(guī)范及擴(kuò)展。人工檢索期刊、參考文獻(xiàn)以及會(huì)議論文摘要。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)估 由兩名接受過專業(yè)培訓(xùn)的評(píng)審者，按照檢索策略及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，篩選文獻(xiàn)檢索結(jié)果，閱讀全文并采用Cochrane質(zhì)量評(píng)估方法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。若兩位評(píng)審者不能達(dá)成共識(shí)，則與第三方協(xié)商解決。

1.4 數(shù)據(jù)提取 閱讀文獻(xiàn)全文，采用Excel軟件建立數(shù)據(jù)提取表，提取第一作者、國家、發(fā)表年份、納入患者例數(shù)、年齡、治療方案及結(jié)局指標(biāo)（主要結(jié)局指標(biāo)：OS；次要結(jié)局指標(biāo)：PFS、不良事件發(fā)生情況）等信息，文獻(xiàn)中試驗(yàn)組若包含多種治療方案則單獨(dú)提取每一種治療方案進(jìn)行分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3和Stata 13.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。分析納入研究的異質(zhì)性，若P<0.1且I2>25%，可推斷結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并通過敏感性分析，尋找異質(zhì)性來源，以消除其影響；若P≥0.1且I2≤25%，則認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)702篇（693篇來自數(shù)據(jù)庫，9篇來自人工檢索），閱讀篇名及摘要排除文獻(xiàn)639篇，剩余63篇。閱讀文獻(xiàn)全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、符合排除標(biāo)準(zhǔn)以及數(shù)據(jù)庫重復(fù)文獻(xiàn)56篇，最后納入文獻(xiàn)7篇［11-18］，見圖1。本研究納入的7篇文獻(xiàn)中，一個(gè)三臂試驗(yàn)被分做兩個(gè)兩臂試驗(yàn)單獨(dú)分析。本研究包括7種不同的治療方案〔TTFields+Stupp、貝伐珠單抗聯(lián)合替莫唑胺（Bev+Stupp）、貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康（Bev+Iri）、貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康再聯(lián)合替莫唑胺（Bev+Iri+Stupp）、西侖吉肽聯(lián)合替莫唑胺（Cilengitide 2次/周+Stupp）、西侖吉肽聯(lián)合替莫唑胺（Cilengitide 5次/周+Stupp）和替莫唑胺（Stupp）〕，試驗(yàn)組和對(duì)照組樣本量分別是1 859例和1 566例，見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart for screening studies

表1 納入文獻(xiàn)基本信息Table 1 Basic information of literature included

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的7篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組的方法，其中僅2篇文獻(xiàn)采用了盲法，其余均為開放試驗(yàn)。納入文獻(xiàn)均數(shù)據(jù)齊全，具有較高質(zhì)量，其研究結(jié)果具有一定的代表性，見表2。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Quality assessment of literature included

2.3 異質(zhì)性分析 本研究分析了6個(gè)月OS的異質(zhì)性，I2=0，P=0.46，提示研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，見圖2。

圖2 新診斷GBM患者6個(gè)月總生存期的森林圖Figure 2 Forest plot of 6-month overall survival rates of seven treatment modalities for newly diagnosed glioblastoma

2.4 一致性分析 在本研究分析中，并沒有直接和間接的數(shù)據(jù)合并，故不需要進(jìn)行一致性分析，見圖3。

2.5 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.5.1 不同治療方案的網(wǎng)狀圖 圖3網(wǎng)狀圖中，共包括7種不同的治療方案，依次為TTFields+Stupp、Bev+ Stupp、Bev+Iri、Bev+Iri+Stupp、Cliengitide 2 次 /周 + Stupp、Cliengitide 5次/周+ Stupp、Stupp。其中6種治療方案均與Stupp有直接比較，并以直線相連接。但這6種治療方案彼此之間并沒有直接比較，可通過Stupp為橋梁進(jìn)行間接比較。

圖3 不同干預(yù)措施的網(wǎng)狀圖Figure 3 Network chart of seven treatment modalities for newly diagnosed glioblastoma

2.5.2 主要結(jié)局指標(biāo) 本研究根據(jù)秩序圖中不同治療方案的曲線下面積評(píng)價(jià)各治療方案的有效性。與Stupp相比，其他治療新診斷GBM的方案均改善了患者OS。各治療方案6個(gè)月OS排序從高到低依次是：TTFields+ Stupp，Cliengitide 5次 /周 + Stupp，Bev+ Stupp，Cliengitide 2 次 /周 + Stupp，Bev+Iri+Stupp，Bev+Iri，Stupp；1年 OS從高到低排序依次是：TTFields+ Stupp，Bev+Iri，Bev+ Stupp，Cliengitide 2次/周+Stupp，Cliengitide 5 次 /周 + Stupp，Bev+Iri+Stupp，Stupp，見圖4a～b。

2.5.3 次要結(jié)局指標(biāo)

2.5.3.1 PFS 與Stupp相比，其他治療新診斷GBM的方案均改善了患者PFS，見圖4c～d。各治療方案6個(gè)月PFS從高到低排序依次是：Bev+Iri，Bev+ Stupp，TTFields+ Stupp，Bev+Iri+Stupp，Cliengitide 5次/周+ Stupp，Cliengitide 2次/周+ Stupp，Stupp；1年P(guān)FS從高到低排序依次是：Bev+Iri，Bev+ Stupp，Bev+Iri+Stupp，TTFields+ Stupp，Cliengitide 2次/周+ Stupp，Cliengitide 5 次 /周 + Stupp，Stupp。

圖4 各治療方案秩序圖Figure 4 Rank charts of seven treatment modalities for newly diagnosed glioblastoma by six-month and one-year overall survival rates，and six-month and one-year progression-free survival rates

2.5.3.2 不良事件 本研究納入的7篇文獻(xiàn)均對(duì)患者的不良事件進(jìn)行了描述，但各試驗(yàn)中評(píng)價(jià)指標(biāo)不同，難以統(tǒng)一比較。在STUPP 等［11］的研究中，TTFields+ Stupp對(duì)比Stupp并沒有增加系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率（48% vs. 44%）。兩組患者不良事件的總體發(fā)生率、分布和嚴(yán)重程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而TTFields+ Stupp治療組局部皮膚毒性效應(yīng)的發(fā)生率較高。52%的患者觀察到輕度至中度皮膚刺激，2%發(fā)生嚴(yán)重（3級(jí)）皮膚受累。在CHINOT等［13］和GILBERT等［14］的研究中，Bev明顯增加了患者嚴(yán)重不良事件，包括血栓栓塞性疾病、高血壓、傷口開裂、出血、胃腸道穿孔等。而HERRLINGER等［15］和CHAUFFERT等［16］的研究中，Bev聯(lián)合Iri除增加血栓栓塞性疾病、高血壓、傷口開裂、出血等不良事件外，還增加了惡心、嘔吐等不良事件。在STUPP 等［17］和NABORS等［18］研究中，Cilengitide組較標(biāo)準(zhǔn)治療并沒有增加不良事件發(fā)生率。

3 討論

由于Stupp是STUPP等［3］2005年提出并作為指南指導(dǎo)GBM的臨床治療，故本研究檢索了2004-01-01至2020-01-01的文獻(xiàn)，篩選檢索結(jié)果后，共納入7篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，以Stupp為橋梁，間接比較TTFields、Bev及Cilengitide聯(lián)合Stupp在新診斷GBM患者中的有效性和安全性。

本研究結(jié)果顯示，與Stupp相比，TTFields+ Stupp方案分別提高了患者的OS、PFS；同時(shí)根據(jù)秩序圖排序發(fā)現(xiàn)該方案在提高患者OS方面效果最佳，但PFS方面并未優(yōu)于血管抑制劑方案，可能歸因于目前樣本量較小，故待到相關(guān)大樣本、高質(zhì)量的研究發(fā)表后需再次進(jìn)行探索。此外，在不良事件發(fā)生率方面，通過對(duì)原始研究分析發(fā)現(xiàn)該方案未增加不良事件的發(fā)生率。這可能得益于TTFields獨(dú)特的治療方法，通過產(chǎn)生低強(qiáng)度、中頻的交變電場(chǎng)，干擾膠質(zhì)細(xì)胞紡錘體纖維的形成，誘導(dǎo)異常有絲分裂來抑制膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，延遲膠質(zhì)細(xì)胞放射治療后的DNA修復(fù)，增加膠質(zhì)細(xì)胞膜的通透性，增強(qiáng)化療藥物的協(xié)同作用。同時(shí)也誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞的自噬和壞死，阻礙膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移和侵襲［7-12］，提高患者的OS和PFS。除此之外，TTFields這種局部治療方法極少累及全身，主要以局部皮膚刺激為主，這可通過局部頭皮清潔、涂抹抗生素或激素藥膏以及更換陣列位置，得以改善，從而進(jìn)一步增加了TTFields的安全性。但由于這種治療方式的特殊性，每天必須持續(xù)佩戴18 h以上，可能會(huì)影響患者的依從性，導(dǎo)致療效降低，但可以通過更新設(shè)備、減少重量和體積、提升便利性、增加患者依從性。

Bev+Iri、Bev+Iri+Stupp 和Bev+ Stupp這3種治療方案均提升了患者PFS，其中Bev+Iri治療方案最優(yōu)。這可能由于Bev可選擇性地與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）高親和力結(jié)合，中和VEGF的生物活性，抑制了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖［5］。而且研究表明，Bev可縮小復(fù)發(fā)性GBM病灶、減輕癥狀負(fù)擔(dān)和腦水腫。而且Iri的代謝產(chǎn)物——拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，可協(xié)同烷基化劑作用，并抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）［16］。幾種化療藥物的累積使用，可能有助于延長(zhǎng)患者的PFS，但同時(shí)也增加了毒性作用及血栓栓塞性疾病、高血壓、傷口開裂、出血、胃腸道穿孔等嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，使全身化療的獲益受限。因而在OS方面，Bev+ Stupp治療方案雖有提升，但較TTFields+ Stupp治療方案差一些。而Bev+Iri和Bev+Iri+Stupp這兩種治療方案較Bev+ Stupp治療方案并沒有明顯優(yōu)勢(shì)，并且Iri增加了惡心、嘔吐等不良事件，聯(lián)合Bev增加的不良事件進(jìn)一步影響了患者治療的有效性和安全性。

Cilengitide標(biāo)準(zhǔn)劑量和強(qiáng)化劑量聯(lián)合Stupp均有較好的安全性，但在PFS方面并沒有明顯改善。在OS方面，Cilengitide+Stupp可以改善患者的6個(gè)月OS，Cilengitide 5次/周強(qiáng)化劑量?jī)?yōu)于Cilengitide 2次/周標(biāo)準(zhǔn)劑量。這可能與Cilengitide的 t1/2相關(guān)，Cilengitide的 t1/2為 2～4 h［17］，強(qiáng)化劑量給藥可維持較好的血藥濃度，增加藥物療效。但這兩種劑量沒有明顯提升患者1年OS。綜合分析，可能Cilengitide并不適合聯(lián)合Stupp治療GBM，但并不代表整合素靶點(diǎn)是無效的，仍可探索更多相關(guān)靶點(diǎn)藥物。

總之，從上述各治療方式有效性和安全性指標(biāo)綜合分析顯示：TTFields、Bev及Cilengitide聯(lián)合Stupp均可作為治療新診斷GBM的有效療法。其中TTFields+ Stupp方案相比其他幾種治療方案似乎更加安全、有效。不足的是，在本研究的治療方式中TTFields+ Stupp方案、Bev+Iri方案、Cilengitide 5次/周+Stupp方案和Bev+Iri+Stupp方案，只涉及一項(xiàng)符合條件的試驗(yàn)，且樣本量相對(duì)較少，可能會(huì)降低證據(jù)力度。而且TTFields是新興的治療方法，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但目前在各國的應(yīng)用有限，尚缺乏多角度、大范圍及更嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)探究其有效性和安全性。網(wǎng)狀Meta分析是通過設(shè)立納入、排除標(biāo)準(zhǔn)后，收集相關(guān)原始研究進(jìn)行匯總分析，相關(guān)高質(zhì)量、大樣本原始研究的缺乏無疑將會(huì)降低證據(jù)的支持力度，將待大量相關(guān)高質(zhì)量、大樣本RCT發(fā)表后再次進(jìn)行分析。

本研究分析結(jié)果揭示：TTFields+Stupp治療新診斷GBM似乎更加安全、有效，但是否可替代其他幾種治療方案，還需進(jìn)一步研究論證。

作者貢獻(xiàn)：蘇東坡、陳通進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；蘇東坡、李梅、陳通進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；蘇東坡、左正瑤進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；蘇東坡、韓仟進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；蘇東坡、李梅進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；蘇東坡撰寫論文；張衛(wèi)紅進(jìn)行論文的修訂；付愛軍、朱軍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；陳通對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。