減重手術(shù)與多種健康相關(guān)結(jié)局：一項(xiàng)傘狀評價(jià)

胥媚 ，張銘烜 ，張倩 ，張貴祥 ，廖婧 ，雷智翔 ，蘭睿超 ，姚舜 ，趙依思 ，陳億 *

肥胖是一種復(fù)雜的慢性疾病，對人民、醫(yī)療保健系統(tǒng)、勞動(dòng)生產(chǎn)率和社會(huì)造成越來越沉重的負(fù)擔(dān)［1］。肥胖在過去的幾十年里在世界范圍內(nèi)越來越普遍［2］。在高收入國家，如大多數(shù)歐洲國家，肥胖患病率高達(dá)20%［3］。特別是在美國，超過三分之一的成年人患有肥胖癥［4］，每年約11.2萬例的死亡事件與肥胖相關(guān)［5］。

肥胖的非手術(shù)治療對長期的體質(zhì)量控制通常是無效的［5］。1991年美國國家衛(wèi)生研究院指南建議對患有重度肥胖癥的患者進(jìn)行減重手術(shù)［6］。減重手術(shù)的安全性和有效性已被長期的臨床實(shí)踐所證實(shí)［7］。在體質(zhì)量減輕方面，手術(shù)治療比非手術(shù)治療更有效。2018年，美國大約實(shí)施了25.2萬例減重手術(shù)［6］，其安全性和有效性也已被長期的臨床研究所證實(shí)。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，術(shù)后5年體質(zhì)指數(shù)（BMI）下降12～17 kg/m2，術(shù)后30 d內(nèi)死亡率低至0.31%［5］。此外，薈萃分析還總結(jié)出術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率約為17%，再手術(shù)率約為7%。另一項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析指出袖狀胃切除術(shù)（SG）后7年及以上的長期復(fù)胖率約為27.8%［8］。

流行病學(xué)研究還指出，除了減輕體質(zhì)量，減重手術(shù)還對各種健康相關(guān)結(jié)局均有益，如降低全因死亡率和發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)［9］。然而，減重手術(shù)也可能有不良影響，比如增加自殺的風(fēng)險(xiǎn)［10］。此外，一些其他不良影響，如性功能、多囊卵巢綜合征（PCOS）和周圍神經(jīng)病變通常較少受到關(guān)注［11-13］。為了了解除減輕體質(zhì)量外，減重手術(shù)還如何影響健康相關(guān)結(jié)局，本研究檢索了相關(guān)的系統(tǒng)評論和薈萃分析，通過統(tǒng)一的證據(jù)評估，來闡述減重手術(shù)和多種健康相關(guān)結(jié)局之間的聯(lián)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 本傘狀評價(jià)是根據(jù)既往的標(biāo)準(zhǔn)化程序完成的［14-15］。為了探索減重手術(shù)和健康相關(guān)結(jié)局之間的關(guān)系，檢索了PubMed、Web of Science、EMBase、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中相關(guān)文章，檢索時(shí)間為從建庫到2020-09-20。檢索詞：“bariatric surgery”“metabolic surgery”“metabolic surgeries”“bariatric surgeries”“stomach stapling”“bariatric operation”“bariatric operations”“bariatric procedure”“bariatric procedures”“obesity operation”“obesity operations”“obesity surgery”“obesity surgeries”“weight loss operation”“weight loss surgery”“weight reduction operation”“weight reduction surgery”“weight loss operations”“weight loss surgeries”“weight reduction operations”“weight reduction surgeries”“Meta-Analysis”“Systematic Review”“Systematic Reviews”“meta-analysis”“meta-analyses”“data pooling”“clinical trial overview”“clinical trial overviews”。詳細(xì)的PubMed檢索策略如表1所示，其他數(shù)據(jù)庫依據(jù)PubMed檢索策略進(jìn)行調(diào)整。此外，為了避免在最初的檢索中遺漏有關(guān)的薈萃分析，還對相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧。

表1 PubMed檢索策略Table 1 Strategy for searching systematic reviews/meta-analyses of the association of bariatric surgery with health-related outcomes in PubMed

1.2 文獻(xiàn)篩選與納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 每項(xiàng)研究均由兩位研究者獨(dú)立評估，納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）英文發(fā)表的薈萃分析或系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析；（2）研究了減重手術(shù)與健康相關(guān)結(jié)局之間的關(guān)系；（3）報(bào)告了總效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）。本傘狀評價(jià)排除動(dòng)物研究和其他基礎(chǔ)研究。當(dāng)多個(gè)薈萃分析研究同一個(gè)健康相關(guān)結(jié)局時(shí)，選擇納入最新且包含研究數(shù)量最多的薈萃分析。不同意見均通過討論解決。

1.3 數(shù)據(jù)提取 從每一個(gè)薈萃分析中提取的數(shù)據(jù)主要如下：第一作者，發(fā)表年份，健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)，隨訪時(shí)間，減重手術(shù)類型，薈萃分析研究類型、納入的樣本量，薈萃分析的效應(yīng)模型、效應(yīng)值及其95%CI，薈萃分析中異質(zhì)性檢驗(yàn)的P值或I2值、發(fā)表偏倚。所有數(shù)據(jù)由兩位研究者獨(dú)立提取，當(dāng)一個(gè)薈萃分析包含多個(gè)健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)時(shí)，每個(gè)健康結(jié)局指標(biāo)均被單獨(dú)提取分析。本研究統(tǒng)計(jì)了納入文獻(xiàn)中涉及的所有與健康相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)的數(shù)量以及接受與未接受減重手術(shù)、減重手術(shù)前后患者的健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的變化情況。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量評估 對于每一個(gè)納入的薈萃分析，利用AMSTAR來評估其方法學(xué)質(zhì)量。AMSTAR是一個(gè)由11個(gè)項(xiàng)目構(gòu)成的測量工具，具有良好的一致性、可信度、建構(gòu)效度和可行性［16-17］。通常方法學(xué)質(zhì)量評估結(jié)果分為高（滿足8～11項(xiàng)）、中（滿足4～7項(xiàng)）和低（滿足0～3項(xiàng)）［18-19］。

1.5 數(shù)據(jù)分析 傘狀評價(jià)的目的不是重復(fù)檢索原始文章進(jìn)行薈萃分析，而是為特定問題提供現(xiàn)有薈萃分析的全面評估［14］。因此，只是提取現(xiàn)有每個(gè)薈萃分析中健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)值及其95%CI，而不是搜索原始研究并重新進(jìn)行薈萃分析［19-22］。異質(zhì)性的程度根據(jù)異質(zhì)性分析P值或I2值來評估，當(dāng)異質(zhì)性P<0.1或I2≥50.0%，可認(rèn)為存在顯著的異質(zhì)性。薈萃分析的發(fā)表偏倚采用Egger's檢驗(yàn)、Begg's檢驗(yàn)或漏斗圖進(jìn)行評估，當(dāng)P<0.1時(shí)，具有發(fā)表偏倚。當(dāng)存在顯著的發(fā)表偏倚時(shí)，若薈萃分析中效應(yīng)占比最大的原始研究的效應(yīng)值比總效應(yīng)值更小，提示該薈萃分析存在小規(guī)模研究效應(yīng)［23］。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果和研究特征 從PubMed、Web of Science、EMBase、The Cochrane Library分 別 檢 索 到 1 202、1 392、427、111篇文獻(xiàn)，此外，還通過回顧相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)篩選出了11篇文獻(xiàn)。通過文獻(xiàn)篩選最終本傘狀評價(jià)納入了25篇薈萃分析［9-13，24-43］，共報(bào)告了54項(xiàng)與健康相關(guān)的指標(biāo)（主要為癌癥、精神、各種慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)和功能），文獻(xiàn)篩選流程見圖1。在這54項(xiàng)指標(biāo)中，常見的減重術(shù)式有Rouxen-Y胃分流術(shù)（RYGB）、SG、可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)（AGB）和垂直束帶胃成形術(shù)（VBG）。25篇薈萃分析所納入研究數(shù)量為2～30項(xiàng)，中位數(shù)為7項(xiàng)；樣本量為69～7 981 574例，中位數(shù)為1 562例。AMSTAR對納入本傘狀評價(jià)的25篇薈萃分析的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行了評估，其包括11個(gè)評分項(xiàng)目，AMSTAR評分中位數(shù)為10（7，11）分，見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flowchart of the enrollment of systematic reviews/Meta-analyses of the association of bariatric surgery with health-related outcomes

表2 納入薈萃分析的方法學(xué)質(zhì)量評估Table 2 Methodological quality assessment of included meta-analyses according by the AMSTAR

2.2 對接受和不接受減重手術(shù)的參與者的結(jié)果進(jìn)行比較 共有26項(xiàng)健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)，見表3。

表3 接受和未接受減重手術(shù)的參與者之間結(jié)局指標(biāo)的比較Table 3 Comparisons of outcomes between participants with and without bariatric surgeries

2.2.1 改善的結(jié)局指標(biāo) 隨訪時(shí)間超過3年的文獻(xiàn)研究結(jié)果表明，與未接受減重手術(shù)的參與者相比，接受減重手術(shù)的參與者總癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低44%〔OR=0.56，95%CI（0.46，0.68）〕［24］；接受減重手術(shù)的參與者患乳腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)降低，而減重手術(shù)與胰腺癌、食道癌和前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)性［24，28，30-31］。此外，減重手術(shù)降低了癌癥死亡率〔OR=0.55，95%CI（0.41，0.75）〕、全因死亡率〔OR=0.62，95%CI（0.55，0.69）〕和心血管死亡率〔OR=0.50，95%CI（0.35，0.71）〕［9，24］。根據(jù)相關(guān)問卷和長期隨訪的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)接受減重手術(shù)的參與者其健康生活質(zhì)量有改善趨勢〔MD=17.13，95%CI（6.53，27.73）〕［43］。在患幾種慢性病風(fēng)險(xiǎn)方面，接受減重手術(shù)的參與者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低〔OR=0.39，95%CI（0.%18，0.83）〕、患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)降低〔OR=0.36，95%CI（0.32，0.40）〕、血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)降低〔OR=0.33，95%CI（0.14，0.80）〕、患缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)降低〔OR=0.46，95%CI（0.29，0.73）〕，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生惡化的風(fēng)險(xiǎn)降低〔OR=0.47，95%CI（0.22，0.99）〕［9，40］。

2.2.2 惡化的結(jié)局指標(biāo) 8～10年的隨訪發(fā)現(xiàn)減重手術(shù)可能增加了自殺風(fēng)險(xiǎn)〔OR=4.15，95%CI（3.20，5.38）〕［10］。在圍生期不良事件方面，妊娠前接受減重手術(shù)的參與者的圍生期死亡率、其所生新生兒先天性畸形和入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了38%、29%和41%。此外，減重手術(shù)增加了早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)〔OR=1.57，95%CI（1.38，1.79）〕，但降低了產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)〔OR=0.46，95%CI（0.35，0.60）〕［36］。

2.2.3 無明顯變化的結(jié)局指標(biāo) 在接受和未接受減重手術(shù)的參與者之間，心理健康這一指標(biāo)沒有明顯差異［33］。隨訪時(shí)間為1～12年的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在骨折和腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)方面也沒有明顯差異［38-42］。

2.3 減重手術(shù)前后結(jié)局指標(biāo)的比較 共有28個(gè)健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)，見表4。

2.3.1 改善的結(jié)局指標(biāo) 減重手術(shù)對一些功能性指標(biāo)有一定程度的改善作用。接受減重手術(shù)的參與者其體力活動(dòng)在術(shù)后第1年內(nèi)明顯改善［37］。女性性功能指數(shù)（FSFI）和國際勃起功能指數(shù)（IIEF）的評估結(jié)果顯示，減重手術(shù)后男女性功能均有明顯改善［11，29］。減重手術(shù)后參與者的肺功能評分也有所改善〔MD=0.59，95%CI（0.46，0.73）〕［39］。根據(jù) SF-36心理健康總分，減重手術(shù)改善了青少年的心理健康〔MD=1.40，95%CI（0.95，1.86）〕［32］。

對其他幾種疾病進(jìn)行了術(shù)前、術(shù)后的比較。術(shù)后6～12個(gè)月內(nèi)女性尿失禁的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于術(shù)前［25］。43%的參與者的2型糖尿病病情緩解，非酒精性脂肪性肝?。∟ALFD）〔包括脂肪變性（88%）、脂肪性肝炎（59%）和肝纖維化（30%）〕［34-35］也得到了改善。對于多囊卵巢綜合征相關(guān)問題，減重手術(shù)可降低月經(jīng)異?！睷R=0.23，95%CI（0.13，0.43）〕和多毛癥〔RR=0.47，95%CI（0.28，0.79）〕的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)減重手術(shù)后血清總睪酮也有所降低〔MD=4.10，95%CI（6.97，1.23）〕［12］。此外，視覺模擬評分（VAS）和神經(jīng)缺陷評分（NDS）的評估結(jié)果顯示，減重手術(shù)后參與者的背部疼痛和周圍神經(jīng)病變得到了改善［13，27］。

2.3.2 其他結(jié)局指標(biāo) 根據(jù)三因素飲食問卷（TFEQ）和荷蘭飲食行為問卷（DEBQ），減重手術(shù)與參與者術(shù)后更多的情緒化進(jìn)食有關(guān)［26］。然而，一項(xiàng)薈萃分析顯示，在術(shù)后2～3年的隨訪中自殘風(fēng)險(xiǎn)增加了90%〔OR=1.90，95%CI（1.23，2.95）〕［10］。在甲狀腺功能方面，分析了促甲狀腺激素（TSH）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）這5種激素，發(fā)現(xiàn)減重手術(shù)后TSH、FT3、T3明顯下降，F(xiàn)T4、T4變化不明顯［41］，見表 4。

表4 參與減重手術(shù)者手術(shù)前后的結(jié)局指標(biāo)比較Table 4 Comparisons of outcomes before and after bariatric surgeries

2.4 與減重手術(shù)有明顯相關(guān)性的健康相關(guān)指標(biāo)概況 在本傘狀評價(jià)的54項(xiàng)與健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)中，44項(xiàng)指標(biāo)與減重手術(shù)有明顯相關(guān)性，其中36項(xiàng)（82%）指標(biāo)在減重手術(shù)后明顯改善，其他8項(xiàng)（18%）指標(biāo)明顯惡化。得到改善的健康相關(guān)指標(biāo)主要包括各種癌癥和慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)和功能性指標(biāo)，而惡化的指標(biāo)為精神和圍生期不良事件，見圖2A～B。

圖2 與減重手術(shù)有明顯相關(guān)性的健康相關(guān)指標(biāo)概況Figure 2 An overview of health-related outcomes significantly associated with bariatric surgery（A） Outcomes of significant improvement after bariatric surgery；（B）Indicators of significant deterioration after bariatric surgery

3 討論

對54項(xiàng)健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)與減重手術(shù)之間的關(guān)系在傘狀評價(jià)中進(jìn)行了概述，發(fā)現(xiàn)減重手術(shù)與44項(xiàng)指標(biāo)顯著相關(guān)，其中大多數(shù)指標(biāo)呈現(xiàn)出改善的趨勢，這表明減重手術(shù)對肥胖人群來說，除了可以降低體質(zhì)量，還能改善多種健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。此外，對減重手術(shù)可能增加的風(fēng)險(xiǎn)也進(jìn)行了相關(guān)說明，例如其可導(dǎo)致精神問題、增加圍生期不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

減重手術(shù)對降低體質(zhì)量、改善肥胖是有效，而與減重手術(shù)明顯相關(guān)的指標(biāo)中，一些指標(biāo)與肥胖密切相關(guān)，如2型糖尿病、高血壓、脂肪肝、心臟病和部分癌癥［2］，那么由此也就可以理解為什么減重手術(shù)對上述肥胖相關(guān)疾病會(huì)有改善作用了。此外，流行病學(xué)研究表明，兒童肥胖可能會(huì)增加日后情緒障礙的風(fēng)險(xiǎn)［44］，本研究也的確發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)明顯改善了肥胖青少年的心理健康。然而，本研究也發(fā)現(xiàn)減重手術(shù)與精神問題發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)，如自殺和自殘，但其機(jī)制尚不完全清楚。目前研究對減重手術(shù)導(dǎo)致精神問題風(fēng)險(xiǎn)增加可能的原因進(jìn)行分析，例如，對于相同BMI的人群來說，主動(dòng)尋求減重手術(shù)的人比尋求行為干預(yù)的人發(fā)生抑郁和焦慮的可能性更大，而術(shù)后并發(fā)癥帶來的相關(guān)問題也可能加劇抑郁癥狀［10］；此外，還猜測腸道微生物群對該問題有一定影響，雖然沒有研究直接證實(shí)減重手術(shù)可以通過改變腸道菌群而導(dǎo)致精神問題，但接受減重手術(shù)患者的腸道菌群與抑郁癥患者的腸道菌群有一些相似的特征。例如，接受減重手術(shù)的患者腸道菌群中鏈球菌的豐度比未接受手術(shù)的人高［45］，而在抑郁癥患者的腸道菌群中鏈球菌的豐度也很高［46］。因此，減重手術(shù)、腸道菌群和精神障礙之間的關(guān)系仍值得未來進(jìn)一步研究。

不良圍生期結(jié)局在本研究中也是一大關(guān)注點(diǎn)。由于半數(shù)以上的減重手術(shù)是在育齡婦女中進(jìn)行的［36］，對有減重手術(shù)史的孕婦進(jìn)行監(jiān)測是十分重要的。筆者認(rèn)為，與減重手術(shù)相關(guān)的不良圍生期結(jié)局主要與營養(yǎng)不良有關(guān)。減重手術(shù)，特別是那種引起部分小腸曠置的術(shù)式，會(huì)引起多種維生素和礦物質(zhì)吸收不良，并且維生素B12、葉酸和鐵元素等營養(yǎng)素的缺乏是引起胎兒神經(jīng)管發(fā)育損害的公認(rèn)因素［36，47］。對這個(gè)問題，未來的臨床研究應(yīng)當(dāng)探索哪種減重手術(shù)更適合計(jì)劃妊娠的育齡婦女。此外，如何合理選擇手術(shù)與妊娠之間的間隔時(shí)間，以及術(shù)后有效的營養(yǎng)支持，以減少圍生期不良結(jié)局，也需要更多的研究去解決。

減重手術(shù)被用于降低體質(zhì)量已有幾十年歷史。早期的減重手術(shù)，如JIB的長期風(fēng)險(xiǎn)顯著。1991年美國國立衛(wèi)生研究院共識指出，RYGB和VBG對肥胖患者均是安全有效的，后來，微創(chuàng)手術(shù)（包括SG和AGB）也成為推薦術(shù)式［48］。據(jù)估計(jì)，從1987年到2001年期間，VBG是最普遍的減重手術(shù)［48］。而如今，大約61%的減重手術(shù)是SG，17%是RYGB，AGB和BPD只占不到2%［6］。在本研究中，RYGB和SG所占比例大約為67%和81%，其他類型的減重手術(shù)則應(yīng)用較少。因?yàn)楸緜銧钤u價(jià)納入研究包含多種術(shù)式，故單個(gè)減重手術(shù)術(shù)式與健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)并不清楚。此外，由于不同的減重手術(shù)與不同的減肥效果和術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)［5］，所以減重手術(shù)術(shù)式與健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)之間的關(guān)系需要在未來進(jìn)一步的研究。

本研究的優(yōu)勢在于，闡述了減重手術(shù)和54項(xiàng)健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)，也總結(jié)了減重手術(shù)后得到明顯改善或惡化的指標(biāo)，從而指出減重手術(shù)對多個(gè)健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的影響，對提高術(shù)后管理有重要意義。本傘狀評價(jià)也有一定的局限性。由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，未能單獨(dú)分析不同減重手術(shù)術(shù)式對這些健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的影響。此外，由于本傘狀評價(jià)所納入研究中的部分結(jié)果是采用不同的量表或問卷評估的，可能增加了偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，減重手術(shù)對大多數(shù)健康相關(guān)結(jié)局是有益的，值得在肥胖患者中推廣。然而，也應(yīng)注意減重手術(shù)可能會(huì)增加精神問題和圍生期不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外，如何提升減重手術(shù)的術(shù)后管理仍需要未來進(jìn)一步的研究。

作者貢獻(xiàn)：胥媚、張銘烜、張倩進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；張銘烜、張倩、廖婧進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；張銘烜、雷智翔、蘭睿超進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；張貴祥、廖婧進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；張倩、姚舜、趙依思進(jìn)行論文的修訂；張貴祥、陳億負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；胥媚、陳億對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。