安羅替尼膠囊聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

解 華，劉宏杰，舒桂君

肺癌是世界上發(fā)病率及死亡率最高的腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占80%，且多數(shù)病人不能早期發(fā)現(xiàn)。有效的治療方法成了人們關(guān)注的焦點(diǎn)，目前針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、間變性淋巴激酶(ALK)及ROS1等突變的靶向藥物在臨床上已廣泛應(yīng)用，病人的預(yù)后得到了極大改善，而大多數(shù)基因無(wú)突變的病人會(huì)選擇含鉑雙藥化療。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)基因突變靶向治療耐藥和化療失敗的病人尚無(wú)規(guī)范的治療方案，臨床治療效果亦不理想[1]，關(guān)注這些病人的治療是本研究的出發(fā)點(diǎn)。在我國(guó)自行研發(fā)的靶向藥物中，小分子酪氨酸激酶抑制劑占多數(shù)，安羅替尼膠囊即為其中的一種，2018年5月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)其用于晚期NSCLC的三線治療。長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊是國(guó)產(chǎn)的長(zhǎng)春花堿類的口服化療藥物，使用方便，療效與注射用長(zhǎng)春瑞濱相當(dāng)，它可避免中心靜脈置管或靜脈炎的風(fēng)險(xiǎn)。本研究旨在觀察安羅替尼膠囊聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊雙口服藥物治療晚期NSCLC的療效及安全性，現(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)自愿加入本研究，且簽署知情同意書(shū)；(2)性別不限，年齡≥18歲；(3)參照國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)第八版的分期標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)(除外痰細(xì)胞學(xué))診斷為NSCLC，分期為ⅢB～Ⅳ；(3)經(jīng)影像學(xué)證實(shí)，至少有一處可評(píng)價(jià)的靶病灶(參照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn))；(4)EGFR、ALK、ROS1基因檢測(cè)陰性，進(jìn)行至少2次系統(tǒng)性化療后病情進(jìn)展或不能耐受者(ⅢB期同步放化療失敗)；或檢測(cè)為陽(yáng)性需接受相應(yīng)靶向藥物治療后耐藥或不可耐受者；(5)ECOG PS 評(píng)分為0～2分；(6)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；(7)實(shí)驗(yàn)室檢查要求,治療前1周,血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.5×109/L,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L,血小板計(jì)數(shù)≥80×109/L,血紅蛋白≥90 g/L;肝功能：膽紅素≤1.5×正常值上限(ULN);不存在肝轉(zhuǎn)移者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)≤2.5×ULN；肝轉(zhuǎn)移者ALT和AST≤5×ULN;腎功能：肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥55 mL/min;心臟功能：心臟B超左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥50%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)既往有高血壓危象病史或未控制的高血壓(收縮壓≥150 mmHg和/或舒張壓≥100 mmHg);尿蛋白異常(≥2+或24 h尿蛋白定量>1.0 g)；(2)空洞或中央型肺鱗狀細(xì)胞癌，或咯血量>50 mL/d。(3)影像學(xué)檢查顯示腫瘤接近、包繞或侵犯大血管(如肺動(dòng)脈或上腔靜脈)，可能引起危及生命的大出血，或研究者判斷有出血傾向者；(4)妊娠或哺乳期的女性病人；(5)口服藥物不耐受者。

1.3 治療方法 入組病人均口服安羅替尼膠囊(12 mg)(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20180004)，1次/天，連續(xù)口服14 d，休息1周，聯(lián)合口服長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊(60 mg/m2)(江蘇恒瑞有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20061234)第1天及第8天各口服1次，21 d為1個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展、毒性不能耐受、死亡或病人拒絕。本研究得到我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 療效評(píng)價(jià) (1)近期療效：每2個(gè)治療周期評(píng)價(jià)一次;參照實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1版本[2]將評(píng)價(jià)結(jié)果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD)；客觀有效率(ORR)為CR+PR且持續(xù)4周以上的病例數(shù)占可評(píng)價(jià)病人總數(shù)百分比;疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD且持續(xù)4周以上的病例數(shù)占可評(píng)價(jià)療效病人總數(shù)百分比。(2)遠(yuǎn)期療效：無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)指入組開(kāi)始至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間；總生存期(OS)指入組開(kāi)始至任何原因引起的死亡的時(shí)間。(3)不良反應(yīng)：按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)NCI.CTCAE4.02版評(píng)價(jià)。

1.5 隨訪 所有入組病人均通過(guò)門(mén)診、住院及電話隨訪截至2020年8月。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用生存曲線、Fisher確切概率法、Log-rank檢驗(yàn)、Kaplan-Meier單因素法生存分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 2018年8月至2020年2月共納入本研究晚期NSCLC 30例，男24例，女6例；年齡49～75歲，中位年齡67歲；腺癌19例，鱗癌8例，其他3例。其他臨床資料詳見(jiàn)表1。

表1 30例入組NSCLC病人的臨床基本資料

續(xù)表1

2.2 近期療效 30例晚期NSCLC，無(wú)CR病例，PR率為13.3%(4/30),SD率為70%(21/30),PD率為16.7%(5/30),ORR為13.3%，DCR為83.3%。臨床基本資料中僅ECOG PS評(píng)分對(duì)近期療效影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其他因素對(duì)近期療效影響均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表2)

表2 不同因素對(duì)NSCLC病人的近期療效影響(n)

2.3 遠(yuǎn)期療效 所有入組病人均隨訪至2020年8月，中位PFS為6.5個(gè)月(6.3～6.9個(gè)月)，中位OS為9.9個(gè)月(7.7～11.7個(gè)月)(見(jiàn)圖1、2)。

2.4 不同因素分層生存分析 Kaplan-Meier單因素分析顯示，年齡≥60歲、PS評(píng)分為0～1分、無(wú)吸煙史、病理類型為腺癌病人的中位PFS和中位OS均分別高于年齡<60歲、PS評(píng)分2分、有吸煙史、病理類型為鱗癌組的病人(P<0.05～P<0.01)(見(jiàn)表3)。

表3 影響進(jìn)展及死亡的單因素分析

2.5 不良反應(yīng) 本研究中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)前3位為惡心、嘔吐，發(fā)生率為36.67%；疲乏的發(fā)生率為33.33%，腹瀉的發(fā)生率為30.00%。主要為1～2級(jí)。經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療，病情好轉(zhuǎn)。1例出現(xiàn)3級(jí)腹瀉，停藥后緩解，未出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)(見(jiàn)表4)。

表4 30例入組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況[n；百分率(%)]

3 討論

晚期NSCLC是肺癌治療的重點(diǎn)，化療、靶向藥物治療以及近年出現(xiàn)的免疫治療是主要治療方法[3]。針對(duì)基因突變的靶向藥物治療是其中一種重要的治療方式[4]。隨著靶向治療的常規(guī)開(kāi)展，基因突變型的晚期NSCLC取得了質(zhì)的突破，顯著延長(zhǎng)了OS,但靶向藥物耐藥的驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性病人，以及基因突變陰性病人靶向治療無(wú)法獲益或二線化療后的治療目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療，而免疫治療因?yàn)榻?jīng)濟(jì)費(fèi)用的原因，選擇的人群相對(duì)較少，目前這部分人群成為晚期NSCLC治療中急需解決的難題[5-6]。

腫瘤可依靠新生血管的營(yíng)養(yǎng)供給來(lái)生長(zhǎng)，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)和干細(xì)胞因子受體(C-kit)等，從而可抑制腫瘤的血管生成及腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)[7-9]。長(zhǎng)春瑞濱注射液是NSCLC化療中常有的藥物，它通過(guò)抑制微管蛋白聚集從而干擾細(xì)胞有絲分裂發(fā)揮抗腫瘤作用，靜脈給藥易引起靜脈炎。長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊的療效與其相當(dāng),且口服便利，不良反應(yīng)小[10]。潘躍銀等[11]研究表明，口服長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊聯(lián)合靜脈注射順鉑治療晚期NSCLC,與注射用長(zhǎng)春瑞濱的療效相當(dāng)，安全可控，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。安羅替尼膠囊被CSCO肺癌指南推薦用于晚期NSCLC的三線治療是基于ALTER0303的臨床研究，該研究[12-13]提示ORR及DCR分別為9.2%及81.0%，而本研究的ORR為13.3%，DCR為83.3%，比其略好,與劉楠等[14]研究結(jié)果的近期療效相仿。這可能與聯(lián)合化療藥長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊增加了近期療效有關(guān)。安羅替尼膠囊與化療藥物聯(lián)合使用可取得明顯的療效[15]。亞組分析ALTER-0303 研究中的ECOG PS評(píng)分全部為0分的病人，本研究有13例評(píng)分為2分的病人，相對(duì)這部分人群的預(yù)后更差，加用一個(gè)口服化療藥卻取得了優(yōu)于該研究的結(jié)果，很值得我們臨床醫(yī)生的思考，且為雙口服藥，居家即可完成，使用方便，若遇特殊時(shí)期如疫情防控期間，優(yōu)勢(shì)更凸顯，尤其在二線治療后病人的ECOG PS評(píng)分較差的前提下，安羅替尼膠囊聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱膠囊可以達(dá)到更優(yōu)的近期療效。本研究的ECOG PS評(píng)分對(duì)近期療效的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ECOG PS評(píng)分為0～1分的病人，近期療效更佳。

ALTER0303的結(jié)果顯示[12-13]安羅替尼膠囊治療的中位PFS及OS分別為5.4個(gè)月和9.6個(gè)月。本研究中位PFS為6.5個(gè)月(6.3～6.9)較之延長(zhǎng)1個(gè)月，中位OS為9.9個(gè)月(7.7～11.7)，與之相仿。提示在短期疾病控制方面，聯(lián)合化療藥具有優(yōu)勢(shì)，但OS無(wú)明顯差異，這可能與這部分病人有效的治療方法有限有關(guān)。但皇甫娟等[16]研究提示安羅替尼膠囊聯(lián)合含鉑雙藥化療相對(duì)于單藥安羅替尼膠囊的ORR分別為51.4%及31.4%;且PFS和OS也顯著延長(zhǎng)。本研究影響進(jìn)展及死亡的單因素分析表明，ECOG PS評(píng)分為0～1分，中位PFS及中位OS比PS評(píng)分為2分的病人長(zhǎng)(P<0.01)，這與CHENG等[17]研究結(jié)果中ECOG PS評(píng)分對(duì)生存的影響相符。本研究年齡、吸煙及病理類型的單因素分析中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示年齡<60歲的病人對(duì)2種藥物聯(lián)合治療的耐受性更佳，而不吸煙及腺癌病人的中位PFS及中位OS更長(zhǎng)，這可能表明這部分病人對(duì)抗血管靶向藥及化療更敏感，或可能有再次靶向治療或免疫治療的機(jī)會(huì)，而與基因檢測(cè)情況、臨床分期及既往治療線數(shù)無(wú)相關(guān)性，國(guó)內(nèi)外關(guān)于以上因素的單因素分析文獻(xiàn)報(bào)道較少，有待進(jìn)一步研究及探索。

金振興等[18]研究表明口服安羅替尼膠囊后最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)為疲乏、高血壓、厭食，1～2級(jí)占多數(shù)，少數(shù)為3級(jí)以上，經(jīng)對(duì)癥治療、減少劑量或停藥后，可控制不良反應(yīng)。本研究最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，發(fā)生率為36.7%，疲乏的發(fā)生率為33.3%，腹瀉的發(fā)生率為30%，未出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)，主要為1～2級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，1例出現(xiàn)3級(jí)腹瀉，停藥后緩解。本研究中發(fā)生率較高的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，考慮可能為口服長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊化療引起的消化道不良反應(yīng)。在ALTER0303 的研究[12-13]中，53 例鱗癌病人咯血的發(fā)生率為 20.4%(60/294)，本研究報(bào)告了8例鱗癌，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重出血，提示安羅替尼軟膠囊的耐受性較好，不良反應(yīng)可控。

劉楠等[14，19]采用EORTC QLQ-LCI3和EORTC QLQ-C30生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷，與安慰劑比較發(fā)現(xiàn)，安羅替替尼膠囊改善了晚期NSCLC病人的生活質(zhì)量。本研究未對(duì)病人的生活質(zhì)量做進(jìn)一步的調(diào)查和分析，有待于后續(xù)的工作中進(jìn)一步研究。ZHANG等[20-21]分別研究了安羅替尼膠囊在肺癌腦轉(zhuǎn)移及在TP53突變病人中的應(yīng)用，這給我們進(jìn)一步研究提供了方向。

綜上所述，安羅替尼膠囊聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱軟膠囊治療晚期NSCLC的治療有較好的療效，不良反應(yīng)可控，安全性良好，雙口服，使用方便。但本研究樣本量較小，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及進(jìn)行更深入的亞組研究。