丙戊酸鈉用于臨床治療的不良反應(yīng)及合理用藥分析

張永生

【摘要】目的：了解丙戊酸鈉用于臨床治療的不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況，以期為合理用藥提供指導(dǎo)依據(jù)。方法：調(diào)取2017 年5 月至2020 年7 月使用丙戊酸鈉治療且發(fā)生ADR的76 例患者的臨床資料，統(tǒng)計(jì)分析其一般情況、給藥情況、血藥濃度、累及器官或系統(tǒng)及處理結(jié)果。結(jié)果：76 例發(fā)生ADR的患者中，男、女性分別為36 例、40 例，男、女性比例為1∶1.11，≤10 歲患者構(gòu)成比較其他年齡段高；血藥濃度超過100 μg/mL或低于50 μg/mL時(shí)，發(fā)生ADR的幾率明顯增高（P<0.05）；ADR可累及多個(gè)器官或系統(tǒng)，其中以累及神經(jīng)系統(tǒng)（32.89 %）、消化系統(tǒng)（25.00 %）、血液系統(tǒng)（18.42 %）為主；大部分ADR在通過調(diào)整用藥方案、對(duì)癥支持等處理后得到有效控制。結(jié)論：醫(yī)護(hù)人員應(yīng)了解丙戊酸鈉所致ADR的一般規(guī)律，做好血藥濃度監(jiān)測(cè)，且給予針對(duì)性的干預(yù)，以提高患者用藥安全性。

【關(guān)鍵詞】丙戊酸鈉；不良反應(yīng)；合理用藥

【中圖分類號(hào)】R971 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-5249（2021）04-0054-02

丙戊酸鈉為一種廣譜抗癲癇藥物，亦屬于腦內(nèi)γ-氨基丁酸（GABA）轉(zhuǎn)氨酶抑制劑。其藥理作用為可降低GABA代謝速率，同時(shí)能增強(qiáng)谷氨酸脫羧酶活性，促使GABA大量產(chǎn)生，致抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA含量提高，從而可控制癲癇病發(fā)作[1]。此藥對(duì)全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作等各類型癲癇病的治療效果均較好，且其較卡馬西平、苯巴比等其他抗癲癇藥物具有吸收快、耐受性好等優(yōu)勢(shì)，故在臨床治療中的應(yīng)用較高[2]。但應(yīng)用此藥仍可能出現(xiàn)不良反應(yīng)（ADR），甚至嚴(yán)重ADR，致患者身體健康受到損害。而通過增加對(duì)此藥所致ADR的認(rèn)識(shí)，則有助于提高臨床用藥的合理性，減少ADR的發(fā)生，或減輕ADR對(duì)患者的損害[3]。為此，本研究分析了丙戊酸鈉應(yīng)用于治療中的ADR發(fā)生情況，探討其一般規(guī)律，并據(jù)此提出一些合理用藥建議，以期保證患者用藥安全。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本次納入的對(duì)象為2017 年5 月至2020 年7 月使用丙戊酸鈉治療且發(fā)生ADR的76 例患者，其中男36 例，女40 例；年齡最小5 個(gè)月，最大87 歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2014 年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的有關(guān)癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且規(guī)律應(yīng)用丙戊酸鈉；（2）參照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心所采用的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法，本藥和ADR的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定、很可能以及可能。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除用藥信息缺失的患者。

1.2 方法

其中血藥濃度應(yīng)用高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)76 例患者性別、年齡、給藥情況、血藥濃度、累及器官或系統(tǒng)及處理結(jié)果做統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，用率（%）描述計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.05時(shí)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的一般情況

76例發(fā)生ADR的患者中，男、女比例為1∶1.11，≤10歲這一年齡段患者人數(shù)較其他年齡段高，見表1。

2.2 發(fā)生ADR的給藥情況

76 例患者均為口服給藥，給藥日劑量多為0.5～1 g，構(gòu)成比為46.05 %，發(fā)生ADR的給藥日劑量分布見表2。其中單獨(dú)用藥62 例，構(gòu)成比為81.58 %；聯(lián)合用藥14 例，構(gòu)成比為18.42 %。見表2。

2.3 發(fā)生ADR時(shí)的血藥濃度

丙戊酸鈉的有效血藥濃度范圍為50～100 μg/mL，48例（63.16 %）患者血藥濃度測(cè)定值在此范圍內(nèi)，其中2例（4.17 %）為嚴(yán)重ADR。15 例（19.74 %）超出此范圍，其中5 例（33.33 %）為嚴(yán)重ADR。13 例（17.11 %）低于此范圍，其中4 例（30.77 %）為嚴(yán)重ADR。丙戊酸鈉血藥濃度超過100 μg/mL或低于50 μg/mL時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重ADR的比例高于處于此范圍內(nèi)者（P<0.05），見表3。

2.4 ADR累及器官或系統(tǒng)

丙戊酸鈉所致ADR涉及多個(gè)器官或系統(tǒng)，其中以累及神經(jīng)系統(tǒng)最為常見，構(gòu)成比高達(dá)32.89 %，其次為消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)，構(gòu)成比分別為25.00 %、18.42 %，見表4。

2.5 ADR處理結(jié)果

76 例ADR患者中，除2 例脫發(fā)患者未完全恢復(fù)外，其余患者通過調(diào)整藥物或用藥劑量、對(duì)癥支持等特殊處理均恢復(fù)良好。

3 討論

癲癇為一種常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病，患者需長期應(yīng)用抗癲癇藥物進(jìn)行治療。丙戊酸鈉被癲癇診療指南列為此病治療的一線藥物，其在合理用藥的情況下，可對(duì)病情發(fā)作起到良好的控制作用。近年來，此藥所致ADR的報(bào)道屢屢見諸報(bào)端。ADR除會(huì)降低患者服用依從性外，還將損害機(jī)體健康。因此，本研究對(duì)76 例患者應(yīng)用丙戊酸鈉過程中所出現(xiàn)的ADR進(jìn)行了分析，了解ADR一般特征，以便有的放矢地制定干預(yù)措施，降低ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)生ADR的76 例患者囊括各個(gè)年齡段，女性人數(shù)略多于男性，可能和調(diào)研期間來本院診治的女性癲癇患者較多有關(guān)?！?0歲患者出現(xiàn)ADR的比例高于其他年齡段，分析其原因一方面和兒童易發(fā)本病有關(guān)，另一方面和兒童正值發(fā)育期，肝腎功能尚未發(fā)育完全有關(guān)[5]。

本藥所致肝臟損害和血液系統(tǒng)ADR和給藥劑量有關(guān)。導(dǎo)致肝臟損害的可能機(jī)制為本藥的毒性代謝產(chǎn)物可致線粒體內(nèi)β氧化作用受到阻礙，造成肝細(xì)胞脂肪變性，進(jìn)而促使氧化應(yīng)激物質(zhì)大量產(chǎn)生，并導(dǎo)致線粒體內(nèi)游離輔酶A含量降低，糖異生、脂酸合成等受到影響，從而引起肝損傷[6]。血液系統(tǒng)ADR發(fā)生原因則可能為本藥破壞骨髓的造血功能，進(jìn)而導(dǎo)致血小板、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。此外，本藥推薦的血藥濃度為50～100 μg/mL，在此范圍內(nèi)抗癲癇效果較為理想，發(fā)生嚴(yán)重ADR的幾率較低，而血藥濃度未在此范圍內(nèi)，嚴(yán)重ADR發(fā)生幾率明顯增高。提示臨床應(yīng)加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，并結(jié)合監(jiān)測(cè)結(jié)果將給藥劑量調(diào)至安全有效范圍內(nèi)，以減少ADR發(fā)生。

ADR累及神經(jīng)系統(tǒng)占比為32.89 %，主要包括錐體外系反應(yīng)與高氨血癥腦病，臨床表現(xiàn)為神志不清、共濟(jì)失調(diào)、反應(yīng)遲鈍等。其可能的機(jī)制是本藥可通過影響腺苷酸環(huán)化酶而減少環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的生成，當(dāng)錐體外系、小腦的cAMP生成受到影響時(shí)，則可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、神志不清、反應(yīng)遲鈍等ADR。另外，此藥代謝后的產(chǎn)物可增強(qiáng)谷氨酰胺的重吸收作用，誘導(dǎo)谷氨酰胺酶活性提高，谷氨酰胺代謝加快，致游離氨水平增加，對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生毒害作用，從而引起高氨血癥腦病[7-8]。故應(yīng)用丙戊酸鈉治療時(shí)應(yīng)加強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)ADR監(jiān)測(cè)，及時(shí)識(shí)別相應(yīng)癥狀，并做出妥善處理，以減輕對(duì)機(jī)體的損害；ADR累及消化系統(tǒng)占比為25.00 %，臨床表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等。其產(chǎn)生的原因是此藥可提高5-羥色胺能，從而易引起消化道不適反應(yīng)。如患者出現(xiàn)上述不良癥狀時(shí)，建議餐后使用，或更換成丙戊酸鈉緩釋片，可使不良癥狀有所減輕；ADR累及血液系統(tǒng)占比為18.42 %，臨床表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少等，關(guān)于其產(chǎn)生原因在前文已有闡述。對(duì)于此類ADR建議在治療過程中定期復(fù)查血常規(guī)，及早發(fā)現(xiàn)并做出相應(yīng)處理；ADR累及皮膚及其附件占比為11.84 %，其中皮膚損害臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等，可于給藥短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)，停藥或調(diào)整用藥方案后可迅速緩解。皮膚附件損害主要表現(xiàn)為脫發(fā)，其發(fā)生原因是此藥可影響腺苷酸環(huán)化酶而使cAMP生成減少，致發(fā)根代謝受到抑制，當(dāng)發(fā)根營養(yǎng)吸收受到影響時(shí)便可出現(xiàn)脫發(fā)現(xiàn)象。當(dāng)其出現(xiàn)時(shí)，建議改服其他抗癲癇藥物。

綜上所述，丙戊酸鈉所致ADR主要累及神經(jīng)、消化、血液系統(tǒng)、皮膚及其附件，高危人群為≤10歲的兒童，且嚴(yán)重ADR和血藥濃度有一定關(guān)系。故在用藥時(shí)應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況做好個(gè)體化給藥，同時(shí)加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，并據(jù)此及時(shí)調(diào)整給藥劑量，以確?；颊呷松戆踩?。

參考文獻(xiàn)

[1] 劉彬，秦亞瑋.丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)癲癇患兒治療的臨床意義[J].中國處方藥，2019，17（8）：68-70.

[2] 黎洵，廖海兵，劉首峰，等.依達(dá)拉奉聯(lián)合丙戊酸鈉治療腦卒中后癲癇的效果[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2020，17（2）：69-72.

[3] 李永生，周彥兵，馮英，等.觀察并分析丙戊酸鈉血藥濃度與抗癲癇的治療效果和不良反應(yīng)之間的關(guān)系[J]. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2020，7（6）：172-191.

[4] Fisher R S. Final Comments on the Process： ILAE Definition of Epilepsy[J]. Epilepsia，2014， 55（4）：492-293.

[5] 李偉山.丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)癲癇患兒治療的結(jié)果分析及臨床意義[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（35）：93-94.

[6] 張曉毅，許莉，常凱琴，薛戰(zhàn)尤.丙戊酸鈉致不良反應(yīng)40例臨床分析[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，2019，28（5）：471-473.

[7] 肖琰萍.卡馬西平聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇的臨床療效及不良反應(yīng)觀察[J].中國處方藥，2018， 16（2）：76-77.

[8] 王曉丹，張建松，田春雷.丙戊酸鈉腦病2例[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志，2019，24（6）：384.