清熱祛濕法治療腹瀉型腸易激綜合征隨機對照試驗的Meta分析

何錦軼，黃適，周堯紅，邱漢波，謝小玲，覃川峰，王凱，胡偉，肖佳樂，黃鵬

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011)

腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是指一組以反復(fù)發(fā)作的腹痛或者腹脹不適，大便習(xí)慣改變及大便異常、黏液便為主要特征的胃腸道功能紊亂性疾患的癥候群[1]。21世紀(jì)以來，隨著生活節(jié)奏和飲食結(jié)構(gòu)等諸多因素的變化，腸易激綜合征在全世界范圍內(nèi)已經(jīng)是消化內(nèi)科的常見且多發(fā)的疾病，據(jù)全世界不同地區(qū)的統(tǒng)計，該病占消化內(nèi)科門診量約為11%～29.2%，并呈逐年上升的態(tài)勢[2]，20%的人群受影響[3]。臨床上主要以腹瀉型(IBS-D)多見，由于該病目前發(fā)病機制不清，臨床療效不確切，癥狀反復(fù)，嚴重影響患者生活質(zhì)量，增加相關(guān)的醫(yī)療費用，給患者和醫(yī)護人員都帶來很大的困惑[4]。西醫(yī)認為其發(fā)病與胃腸動力改變、內(nèi)臟感覺異常、精神心理、腸道菌群失調(diào)、腦腸軸異常等多方面有關(guān)[5]。臨床上多用改善胃腸蠕動及抑制炎性細胞分泌等藥物對癥處理，但效果不佳[6]。中醫(yī)在治療腸易激綜合征方面具有優(yōu)勢，中醫(yī)認為該病位于腸內(nèi)，涉及肝、脾、腎三臟，其中脾胃濕熱型IBS-D是常見的臨床證候之一[7]。它們大多是由濕熱邪氣引起，或者是由于飲食不當(dāng)、感受久食肥甘原味，導(dǎo)致脾胃積濕熱所致[8]。因此，清熱燥濕是臨床上常用的治療方法。近些年中醫(yī)藥治療IBS-D取得了較為滿意的療效，表現(xiàn)在控制該病的復(fù)發(fā)率，改善臨床癥狀，較西醫(yī)治療毒副作用小等。為此，筆者采用循證醫(yī)學(xué)的方法，系統(tǒng)評價了清熱燥濕法治療IBS-D的文獻，分析其治療IBS-D的療效和優(yōu)勢，為其臨床工作和研究提供相關(guān)參考。

1 資料與方法

1.1 文獻標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照臨床試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)采用清熱祛濕法治療IBS-D的文獻。

1.1.2 干預(yù)措施 治療組采用清熱祛濕法治療。清熱祛濕法的定義是指：文中明確指出以清熱祛濕為理法的中藥處方。對照組為西藥或安慰劑治療。

1.1.3 研究對象標(biāo)準(zhǔn) 所有對象符合西醫(yī)制定的羅馬Ⅲ關(guān)于IBS-D的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，中醫(yī)診斷是“泄瀉”[10]。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：①總有效率；②不良反應(yīng)；③臨床癥狀積分；④主要癥狀干預(yù)后的評估；⑤生活質(zhì)量。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①動物研究、綜述、藥物動力學(xué)研究等非臨床試驗研究文獻；②綜述或Meta分析文章及會議文件；③重復(fù)發(fā)表的文獻(選擇第一個發(fā)布者)；④治療方法未明確說明清熱燥濕法的使用；⑤試驗設(shè)計不規(guī)范或統(tǒng)計學(xué)方法運用不恰當(dāng)者；⑥沒有療效評價的標(biāo)準(zhǔn)或研究結(jié)果不科學(xué)。

1.3 文獻檢索

英文數(shù)據(jù)庫為PubMed、Embase、Cochrane，中文數(shù)據(jù)庫為中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普網(wǎng)。文獻檢索僅限于中英文。英文檢索詞為“Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea”“Irritable Bowel Syndrome”“IBS”“IBS-D”“qingrequshi”；中文檢索詞為“腹瀉型腸易激綜合征”“清熱祛濕”。檢索時限均為建庫至2021年2月。

1.4 療效評判標(biāo)準(zhǔn)

療效評價標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)《新中藥臨床研究指導(dǎo)原則》和《臨床疾病診斷治愈和改善標(biāo)準(zhǔn)》。前者依據(jù)臨床癥狀和評分方法分為痊愈、顯效、有效和無效4個等級[11]，后者有3個等級：治愈、有效和無效?！爸斡笔侵富颊吲R床癥狀及體征消失，癥候積分減少≥70%；“顯效”是指患者臨床癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，50%≤癥候積分減少<70%；“有效”是指患者臨床癥狀及體征稍好轉(zhuǎn)，35%≤癥候積分減少<50%；“無效”是指患者臨床癥狀及體征加重或無明顯改善，癥狀評分仍在原水平或高于原水平[12]。

1.5 納入文獻質(zhì)量

根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.0.1推薦的質(zhì)量評價工具對納入文獻進行質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包括[13]：①隨機分配產(chǎn)生方法；②對實驗對象采用盲法；③分配隱藏；④結(jié)果數(shù)據(jù)報告是否完整；⑤是否選擇研究性的報告；⑥其他相關(guān)偏倚來源。由兩位評價人核對信息，若發(fā)現(xiàn)部分評判結(jié)果意見不一致，需要第三方人員參與討論。

1.6 統(tǒng)計方法

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計算效應(yīng)量時計數(shù)資料采用相對危險度(Risk Ratio，RR)為效應(yīng)指標(biāo)，均數(shù)差(Mean Difference，MD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%置信區(qū)間(Confidence Interval，CI)。研究結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2檢驗，若同質(zhì)性好P≥0.1且I2<50%，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若異質(zhì)性較大P<0.1且I2≥50%，則先進行異質(zhì)性來源分析，然后根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進行亞組分析，即采用隨機、固定兩種效應(yīng)模型計算效應(yīng)合并值結(jié)論是否有顯著性差異，可消除異質(zhì)性程度。若異質(zhì)性仍存在，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。但如果研究間異質(zhì)性過大，則不進行合并，只對其進行描述性分析。偏倚分析可用漏斗圖分析，觀察圖形來判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)檢索方法，一共搜索出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的132篇文獻，全部為中文文獻。剔除重復(fù)文獻62篇，通過閱讀題目及摘要，刪除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，最后所有符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻8篇[14-21]。2篇[16-17]為碩士學(xué)位論文，6篇[14-15,18-21]為期刊論文文獻。檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本信息

8篇文獻研究共787例患者，其中試驗組為400例，對照組為387例，納入研究基本信息(表1)。

表1 納入研究基本信息

2.3 文獻質(zhì)量的評價結(jié)果

8篇文獻研究均為RCT。研究均使用正確的隨機方法，包括計算機隨機和中心隨機方法[14-21]；所有研究的統(tǒng)計學(xué)方法均正確且組間分配均平衡[14-21]；有2項研究[16,17]報道了治療后隨訪情況，其余的研究均未對退出、隨訪及失訪等予以詳細報道(圖2)。

圖2 偏倚風(fēng)險條圖

2.4 Meta分析的結(jié)果

2.4.1 有效率 對8項研究[14-21](787例患者)報道了有效率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.73，I2=0%)，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組患者的有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.27，95%CI(1.18，1.37)，P<0.00001](圖3)。清熱祛濕法治療IBS-D有效率優(yōu)于常規(guī)西藥。對納入研究進行發(fā)表偏倚，漏斗圖中的圓圈散在分布，但無對稱性，提示有一定可能性的發(fā)表偏倚存在(圖4)。

圖3 IBS治療有效率的Meta分析森林圖

圖4 IBS治療有效率的Meta分析漏斗圖

2.4.2 治療后IBS病情嚴重度量表(IBS Symtom Severity Scale,IBS-SSS)癥狀積分 納入2項RCT[15-16]，選用連續(xù)變量進行描述各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.51，I2=0%)，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組患者有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-39.18，95%CI(-62.49.-15.86)，P<0.01](圖5)。可說明治療組清熱祛濕法治療IBS-D在腹痛程度、腹痛天數(shù)、腹脹程度、排便滿意度、生活干擾度等5方面綜合改善效果好于對照組西藥常規(guī)治療。

圖5 治療后IBS-SSS癥狀積分的Meta分析森林圖

2.4.3 腹痛積分 納入3項RCT[14,16,21]，使用連續(xù)變量進行描述各研究間的異質(zhì)性(P=0.06，I2=65%)，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組患者有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。[MD=-0.51，95%CI(-0.89.-0.12)，P=0.01](圖6)。清熱祛濕法對IBS-D在腹痛程度改善效果好于對照組西藥常規(guī)治療。3項研究的異質(zhì)性較大，對其進行敏感性分析，采用逐一剔除法，發(fā)現(xiàn)剔除“韓松花2018”這項研究后，異質(zhì)性較前明顯下降，P=0.94，I2=0%，合并效應(yīng)的結(jié)果表明MD=-0.74，95%CI[-1.10，-0.38]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。因納入文獻較少，故不進行亞組分析。

圖6 IBS腹痛積分的Meta分析森林圖

表2 腹痛積分的敏感性分析

2.4.4 腹脹有效率 納入2項RCT[17,18]，選用二分類變量，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.80，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果表示，試驗組患者腹脹有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.39，95%CI(1.03，1.87)，P=0.03<0.05](圖7)。清熱祛濕法治療IBS-D中腹脹有效率優(yōu)于常規(guī)西藥。

圖7 IBS腹脹有效率的Meta分析森林圖

2.4.5 腹泄有效率 納入2項RCT[17,18]，選用二分類變量，異質(zhì)性檢驗提示存在較小的異質(zhì)性，(P=0.19，I2=41%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，實驗組與對照組差異無顯著意義，[RR=1.10，95%CI(0.96.1.26)，P=0.18>0.05](圖8)，表示實驗組與對照組在腹泄方面效果一致，無明顯差異。

圖8 IBS腹泄有效率的Meta分析森林圖

2.5 不良反應(yīng)

共有4篇文獻提到了觀察不良反應(yīng)指標(biāo)[14-17]，但均報道無不良反應(yīng)的發(fā)生。余4篇文獻未提到不良反應(yīng)。目前暫無遠期不良反應(yīng)報道。治療后中醫(yī)癥候評分納入研究病歷數(shù)少，不宜做Meta分析。

3 討論

雖然IBS-D是臨床常見病，由于其發(fā)病機制仍復(fù)雜不清，目前也缺乏特異性診斷和治療的措施，雖不危及生命，但癥狀反復(fù)嚴重影響患者的生活品質(zhì)[22]。使用西藥治療只能緩解某單方面癥狀，但在綜合治療方面效果欠佳[23]。中醫(yī)通過整體辨證論治治療該病有很大優(yōu)勢，辨病中常常歸屬于“腹痛”“泄瀉”等范疇[24]。主要病機為五臟功能失調(diào)及氣機逆亂，病因主要涉及外感、飲食、情志以及臟腑虛損等方面[25]。中醫(yī)認為該病位于胃腸，與脾互為表里，故在病理生理上相互影響。而《素問·臟氣法時論》：“脾惡濕,急食苦以燥之?！逼⒅鬟\化，喜燥惡濕，濕盛易使患者出現(xiàn)脾胃濕熱癥狀[26]。其原因大多為先天不足，又兼后天久病，長期處在寒冷潮濕環(huán)境等因素,導(dǎo)致脾胃虧虛，濕熱蘊結(jié)。而濕熱內(nèi)蘊，久傷脾胃，脾虛與濕熱相結(jié)合,導(dǎo)致脾胃濕熱之證。對脾胃濕熱證的治療,應(yīng)祛濕熱之邪，也要加強脾胃之運化水濕作用[27]。

本研究共納入8篇文獻，對其進行Meta分析，結(jié)果提示清熱燥濕藥物的運用可以提高IBS-D的總有效率，在IBS-SSS癥狀積分、腹痛積分方面較單純西醫(yī)藥物治療效果好，并且可降低腹脹的發(fā)生率，研究結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。但是清熱燥濕藥物和西醫(yī)藥物在治療IBS-D的對比中，對于腹泄的癥狀未見明顯差異，可能由于樣本量較少未能輕易觀察到兩組之間的差異性。對總有效率進行發(fā)表偏倚，觀察得到的漏斗圖，發(fā)現(xiàn)圖中的圓圈散在分布在中線的兩側(cè)，但是兩側(cè)無對稱性，故總有效率這一結(jié)局指標(biāo)存在一定可能性的發(fā)表偏倚。腹痛積分的異質(zhì)性較大，進行敏感性分析后可發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，可能由于藥物劑型、劑量并未完全統(tǒng)一。

本文對清熱燥濕法在治療IBS-D中的有效性及優(yōu)勢進行了系統(tǒng)的評價，收集了清熱祛濕法治療IBS-D的臨床隨機對照試驗。研究表明采用清熱燥濕法在治療IBS-D有良好的臨床療效，其總有效率、腹痛、腹脹、IBS-SSS癥狀積分明顯優(yōu)于西醫(yī)藥物，故對改善患者生活質(zhì)量有較好的療效。且臨床應(yīng)用清熱祛濕法安全性較高，不良反應(yīng)發(fā)生率低。但本結(jié)論需要更多的樣本和高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗來驗證，為期探索更有效的治療IBS-D的方法。