二線吉非替尼對不同表皮生長因子受體突變點位晚期非小細胞肺癌患者療效及生存情況的影響

蔡宏鳳，徐宏斌

西安交通大學第一附屬醫(yī)院（東院）重癥醫(yī)學科，西安 710089

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌（lung cancer，LC）中的一種常見類型，約占其80%，且預后較差。據(jù)統(tǒng)計，NSCLC 患者5 年生存率不足15%，約1/3 患者就醫(yī)過程中發(fā)現(xiàn)疾病已進展至晚期或因腫瘤遠期轉移錯失手術時機。靶向治療是治療晚期腫瘤患者的有效方法，NSCLC 的理想靶點為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），吉非替尼是EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），臨床主要用于二線靶向治療NSCLC。盡管

EGFR

存在基因突變的情況，但仍有研究使用吉非替尼治療

EGFR

基因突變的NSCLC 患者，

EGFR

基因突變多為

EGFR19

外顯子缺失和

EGFR21

外顯子缺失。本研究旨在分析二線吉非替尼對不同

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突變點位晚期NSCLC療效及生存情況的影響，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年11 月至2019 年12 月于西安交通大學第一附屬醫(yī)院（東院）接受二線吉非替尼治療的晚期NSCLC 患者。納入標準：經(jīng)病理組織學確診為晚期NSCLC；

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突變點位均經(jīng)基因檢測驗證；生存時間≥3個月；認知能力良好。排除標準：合并心肝腎等實質(zhì)器官嚴重功能障礙；合并嚴重精神系統(tǒng)疾病；近期遭受重大心理刺激；臨床資料不全。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入72例晚期NSCLC 患者，按照

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突變點位不同分為觀察組（

n

=35，

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外顯子缺失）和對照組（

n

=37，

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外顯子缺失）。對照組患者中男16 例，女21例；年齡44～60 歲，平均（47.41±4.62）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）20.00～25.31 kg/m，平 均（22.60±2.22）kg/m；有吸煙史15例；有飲酒史13例；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分0～2 分，平均（1.21±0.39）分；肺腺癌26 例，肺鱗狀細胞癌11 例；TNM 分期：ⅢB 期21 例，Ⅳ期16例。觀察組患者中男15例，女20例；年齡45～60歲，平均（48.60±4.80）歲；BMI 為20.00～25.38 kg/m，平均（22.50±2.11）kg/m；有吸煙史12 例；有飲酒史14例；KPS 評分0～2 分，平均（1.22±0.32）分；肺腺癌24例，肺鱗狀細胞癌11 例；TNM 分期：ⅢB 期20 例，Ⅳ期15 例。兩組患者的性別、年齡、BMI 等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有NSCLC 患者均采用標準化療方案，即第1、8 天使用長春瑞濱25 mg/m，第1 天靜脈滴注順鉑80 mg/m，同時給予水化、利尿及止吐對癥治療，21 天為1 個療程，共治療2 個療程。同期給予吉非替尼，口服，每天250 mg，連續(xù)服用3 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1

評價患者服藥3 個月后的療效：完全緩解（complete response，CR），靶病灶完全消失，至少持續(xù)4周；部分緩解（partial response，PR），靶病灶最大徑之和縮小≥30%，至少持續(xù)4 周；疾病進展（progressive disease，PD），靶病灶最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），介于PR 和PD 之間?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應 參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）抗腫瘤藥物不良反應評價標準評價患者服藥3 個月后的不良反應。

1.3.3 生存情況 隨訪至患者死亡或本研究截止日期2021 年3 月，記錄兩組患者無進展生存期（progression free survival，PFS）與總生存期（overall survival，OS）。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的DCR、ORR 分別為62.86%（22/35）、60.00%（21/35），均高于對照組37.84%（14/37）、35.14%（13/37），差異均有統(tǒng)計學意義（

χ

=4.504、4.462，

P

=0.034、0.035）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者治療期間均發(fā)生不良反應，兩組患者貧血、粒細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、轉氨酶升高、口腔潰瘍、腹瀉、皮疹及其他不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

﹥0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應發(fā)生情況[n（%）]

2.3 生存情況的比較

兩組患者均接受隨訪，隨訪時間為4～40 個月，觀察組患者的中位PFS 為28.00 個月（95%CI：17.60～38.40），優(yōu)于對照組的13.00 個月（95%CI：8.25～17.75），差 異 有 統(tǒng) 計 學 意 義（

χ

=4.033，

P

=0.045）。觀察組患者的中位OS為28.00個月（95%CI：20.55～35.45），優(yōu)于對照組的15.00 個月（95%CI：10.23～19.77），差異有統(tǒng)計學意義（

χ

=4.419，

P

=0.036）。（圖1、圖2）

圖1 觀察組（n=35）和對照組（n=37）患者的PFS曲線

圖2 觀察組（n=35）和對照組（n=37）患者的OS曲線

3 討論

EGFR-TKI 作為一種小分子藥物，通過與機體的腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）競爭細胞膜的EGFR 酪氨酸區(qū)域，防止機體內(nèi)的酪氨酸磷酸化，有效地阻止腫瘤形成、增殖等一系列相關信號通路反應，從而達到有效抑制腫瘤細胞增殖的作用。

EGFR

基因突變主要發(fā)生于外顯子18～21 號，其中最常見的

EGFR

外顯子缺失位于19號和21 號，因此EGFR-TKI 二線治療是19 號外顯子缺失與21 號外顯子缺失最敏感的部位。國內(nèi)晚期NSCLC 患者中，

EGFR

突變率達到1/3，而腺癌患者突變率高達1/2，不吸煙腺癌患者突變率高達2/3，由此可見

EGFR

基因突變的治療對于NSCLC 患者尤為重要。本研究中，觀察組為

EGFR19

外顯子缺失患者，其DCR、ORR 分別為62.86%和60.00%，對照組為

EGFR21

外顯子缺失患者，其DCR、ORR 分別為37.84%和35.14%，觀察組患者DCR、ORR 均高于對照組（

P

﹤0.05），提示與

EGFR21

外顯子缺失患者相比，EGFR-TKI二線治療

EGFR19

外顯子缺失具有更好的敏感性，療效確切，與文獻報道一致。本研究中，觀察組患者經(jīng)二線吉非替尼治療后的PFS和OS 均優(yōu)于對照組，可見，相對于基因突變狀態(tài)為21 號外顯子缺失的患者，基因突變狀態(tài)為19 號外顯子缺失患者PFS 和OS 更優(yōu)，效果更佳，與國外學者研究結果一致。Buder 等在動物研究中發(fā)現(xiàn)，吉非替尼可以有效抑制EGFR 磷酸化，

EGFR

基因突變?yōu)?9 號外顯子缺失的細胞株抑制效果明顯強于21 號外顯子缺失，且19 號外顯子缺失的細胞株中存在更多細胞表現(xiàn)為G期阻滯，可能原因在于19 號外顯子缺失的細胞相對于21 號外顯子缺失的細胞對TKI 反應更好。另有研究也指出，

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外顯子缺失患者相對于

EGFR21

外顯子缺失患者具有更長的生存期，與本研究結果一致。綜上所述，二線吉非替尼治療晚期NSCLC 的療效顯著，但相對于

EGFR21

外顯子缺失，

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外顯子缺失治療表現(xiàn)出更高的敏感性，OS、PFS 更優(yōu)，因此，

EGFR

突變有助于預測吉非替尼治療晚期NSCLC 的療效和生存情況。