早期高危宮頸癌患者術(shù)后同步放化療和序貫放化療的療效和安全性

陳變，楊健筌

1營(yíng)山縣人民醫(yī)院腫瘤科，四川 南充 637700

2電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610041

宮頸癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，在女性人群中，其發(fā)病率居全部惡性腫瘤第4 位，早期宮頸癌根治性手術(shù)與根治性放療的療效相當(dāng)。研究表明，對(duì)于有高危因素的早期宮頸癌患者，術(shù)后行輔助放化療能夠提高患者的生存率。但術(shù)后同步放化療是否優(yōu)于序貫放化療，各研究報(bào)道結(jié)果不一致，甚至研究結(jié)果相反。對(duì)于有高危因素的宮頸癌患者，術(shù)后同步放化療的療效是否優(yōu)于序貫放化療仍存在爭(zhēng)議?；谀壳暗囊延醒芯?，本研究應(yīng)用Meta 分析的方法分析術(shù)后同步放化療和序貫放化療對(duì)早期高危宮頸癌患者的療效及安全性，以期為早期高危宮頸癌的臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

采用主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式，通過計(jì)算機(jī) 在 PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、CBM、維普及萬方數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2021 年4 月。如果資料不全，通過郵件等方式聯(lián)系原作者獲得。中文檢索詞為“宮頸癌”“子宮頸癌”“同步放化療”“同期放化療”“序貫放化療”，英文檢索詞為“cervical cancer”“cervical carcinoma”“carcinoma of cervix”“concurrent chemoradiotherapy”“sequential chemoradiotherapy”。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究，語種為中文或英文；②患者經(jīng)病理診斷確診為宮頸癌，行宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后分期為早期且存在高危因素，無放化療禁忌證；③若文獻(xiàn)為中文，則文獻(xiàn)發(fā)表于北京大學(xué)圖書館“中文核心期刊”和（或）中國(guó)科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊目錄收錄期刊；④同步組患者接受術(shù)后同步放化療，序貫組患者接受術(shù)后序貫放化療；⑤具有結(jié)局指標(biāo)，包括總生存率和不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)納入的是非早期高危宮頸癌患者；②患者術(shù)前行新輔助治療；③研究數(shù)據(jù)不完整。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者按照制訂的文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并提取相關(guān)數(shù)據(jù)，主要包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、病例數(shù)、干預(yù)措施（化療方案、放療方式及劑量）及結(jié)局指標(biāo)（3 年生存率、5 年生存率、3～4級(jí)骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率）。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Jadad 評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照研究的方法學(xué)質(zhì)量，評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括盲法、分配隱藏、意向治療分析、失訪情況?？偡譃? 分，1～3 分為低質(zhì)量，4～7 分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 版軟件進(jìn)行Meta 分析。離散型變量采用比值比（odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示效應(yīng)量的大小。采用

χ

檢驗(yàn)分析合并研究之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)

I

≤50%且

P

≥0.10 時(shí)，表明各研究之間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)

I

﹥50%且

P

﹤0.10 時(shí)，表明各研究之間異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性來源，如臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性等，去除后若異質(zhì)性仍然存在，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

根據(jù)檢索策略，初步篩選相關(guān)文獻(xiàn)1181 篇，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后獲取459 篇，閱讀文題和摘要，排除研究對(duì)象不符合、干預(yù)措施不符合、綜述、非隨機(jī)對(duì)照研究等448 篇，閱讀全文，排除臨床數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)3 篇，最終納入8 篇。

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入8 篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)6 篇，英文文獻(xiàn)2 篇。在納入的文獻(xiàn)中，化療方案為鉑類單藥或含鉑的雙藥化療；放療方式是臨床常用的三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放射治療；多數(shù)文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，部分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。（表1）

表1 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 3 年生存率 5 項(xiàng)研究報(bào)道了患者的3年生存率，共納入415 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（

I

=0%，

P

=0.92）；采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，同步組早期高危宮頸癌患者的3 年生存率明顯高于序貫組，差異有統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（OR=3.95，95%CI：2.11～7.39，

P

﹤0.01）。（圖1）

圖1 同步組和序貫組早期高危宮頸癌患者3年生存率的Meta分析森林圖

2.3.2 5 年生存率 5 項(xiàng)研究報(bào)道了患者的5 年生存率，共納入1126 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（

I

=9%，

P

=0.36）；采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，同步組和序貫組早期高危宮頸癌患者的5 年生存率比較，差異無統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（OR=0.97，95% CI：0.68～1.39，

P

=0.89）。（圖2）

圖2 同步組和序貫組早期高危宮頸癌患者5年生存率的Meta分析森林圖

2.3.3 3～4 級(jí)骨髓抑制發(fā)生率 5 項(xiàng)研究報(bào)道了患者的3～4 級(jí)骨髓抑制發(fā)生率，共納入1156 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（

I

=0%，

P

=0.42）；采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，同步組和序貫組早期高危宮頸癌患者的3～4 級(jí)骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.21，95%CI：0.91～1.63，

P

=0.20）。（圖3）

圖3 同步組和序貫組早期高危宮頸癌患者3～4級(jí)骨髓抑制發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.4 3～4 級(jí)胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 8 項(xiàng)研究均報(bào)道了患者的3～4 級(jí)胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，共納入1382例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（

I

=0%，

P

=0.59）；采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，同步組早期高危宮頸癌患者的3～4級(jí)胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯高于序貫組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.26，95%CI：1.63～3.14，

P

﹤0.01）。（圖4）

圖4 同步組和序貫組早期高危宮頸癌患者3～4級(jí)胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析

逐一剔除單項(xiàng)研究，觀察該研究對(duì)合并效應(yīng)量的影響，結(jié)果顯示，剔除某項(xiàng)研究后的合并效應(yīng)量與未剔除該研究的效應(yīng)量接近且結(jié)論一致，表明合并的研究結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.5 發(fā)表偏倚

基于早期高危宮頸癌患者的5 年生存率繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，漏斗圖對(duì)稱性可，說明研究結(jié)果存在發(fā)表偏倚的可能性較小。（圖5）

圖5 基于早期高危宮頸癌患者5年生存率的漏斗圖

3 討論

既往研究認(rèn)為，早期宮頸癌術(shù)后高危因素包括：①盆腔或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②手術(shù)切緣陽(yáng)性；③宮旁浸潤(rùn)；④腫瘤直徑﹥4 cm。對(duì)于早期高危宮頸癌患者，術(shù)后給予輔助性放化療相比單純根治性手術(shù)治療可獲得明顯的生存獲益。Peters 等進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ臨床研究顯示，對(duì)早期高危宮頸癌患者給予術(shù)后同步放化療較術(shù)后單純放療能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，從而確立了同步放化療在早期高危宮頸癌治療中的地位。但同步放化療所致的相關(guān)不良反應(yīng)也引起學(xué)者的重視，術(shù)后序貫放化療是否也能達(dá)到與同步放化療相同的療效，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究，但得出的結(jié)論不盡相同。Huang 等進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ臨床研究結(jié)果顯示，相比序貫放化療，早期高危宮頸癌術(shù)后患者在接受同步放化療治療后，未能提高5 年生存率，同時(shí)增加了胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率。該研究結(jié)果引起了學(xué)者的廣泛關(guān)注。同時(shí)也有學(xué)者指出，Huang 等納入人群主要是東方人群，患者同步放化療的耐受性較差，在歐美人群中是否存在生存差異，值得進(jìn)一步研究。針對(duì)早期高危宮頸癌患者術(shù)后放化療的最佳治療組合方式仍無定論，本研究應(yīng)用Meta 分析的方法評(píng)價(jià)術(shù)后同步放化療與序貫放化療在早期高危宮頸癌中的療效及安全性。

本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外的8 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，與術(shù)后序貫放化療相比，術(shù)后同步放化療能夠明顯提高早期高危宮頸癌患者的3 年生存率（OR=3.95，95%CI：2.11～7.39，

P

﹤0.01），但并未提高患者的5 年生存率（

P

=0.89）。在不良反應(yīng)方面，兩組患者的3～4 級(jí)骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

=0.20），但同步組患者的3～4級(jí)胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯高于序貫組（OR=2.26，95%CI：1.63～3.14，

P

﹤0.01）。

本研究也具有一定的局限性：①納入研究的具體化療方案不全相同，可能會(huì)影響Meta 分析結(jié)果的可靠性；②在不良反應(yīng)的報(bào)道方面，多數(shù)研究?jī)H籠統(tǒng)地分為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，沒有具體的每項(xiàng)不良反應(yīng)及不良反應(yīng)分級(jí)的結(jié)果；③在長(zhǎng)期療效觀察指標(biāo)中，僅分析了3 年和5 年生存率，而未分析3 年和5 年無進(jìn)展生存率；⑥納入研究的人群均為東方人群，缺乏歐美人群的數(shù)據(jù)。

綜上所述，與術(shù)后序貫放化療相比，術(shù)后同步放化療未能提高早期高危宮頸癌患者的5 年生存率，同時(shí)還增加了3～4 級(jí)胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率。鑒于本研究的Meta 分析納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，質(zhì)量參差不齊，需謹(jǐn)慎對(duì)待本研究結(jié)果，希望將來有更多經(jīng)科學(xué)設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)實(shí)施的大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為宮頸癌的臨床治療提供可靠依據(jù)。