多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑聯(lián)合化療在晚期子宮內(nèi)膜癌治療中的應(yīng)用價(jià)值

王夢(mèng)琦，楊敬敬，王文桃

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院產(chǎn)科，鄭州 450000

子宮內(nèi)膜癌是目前最常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于宮頸癌，居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位。子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率高、病死率高，發(fā)病群體多為圍絕經(jīng)期女性，主要癥狀為疼痛、陰道排液及出血等，還有少部分患者年齡較小，甚至尚未生育。子宮內(nèi)膜癌嚴(yán)重危害女性的身體健康，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，年輕患者的發(fā)病率上升尤為明顯。在雌激素受體陰性、復(fù)發(fā)、特殊病理類型的子宮內(nèi)膜癌患者中化療得到有效的應(yīng)用，但化療容易產(chǎn)生骨髓抑制、免疫力下降、胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)，治療時(shí)間過(guò)長(zhǎng)患者多不能耐受，影響治療效果。多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]是一種多聚 腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）核糖聚合酶，是一種DNA 修復(fù)酶，可以識(shí)別單鏈損傷DNA 斷點(diǎn)，從而啟動(dòng)修復(fù)程序。PARP 抑制劑用于基因突變的腫瘤患者，由于其缺失基因重組功能，PARP 抑制劑可抑制單鏈損傷DNA 的修復(fù)，雙重作用協(xié)同殺滅腫瘤細(xì)胞。經(jīng)研究證明，單一化療難以使子宮內(nèi)膜癌患者取得良好的治療效果。基于此，本研究探討PARP抑制劑聯(lián)合化療治療晚期子宮內(nèi)膜癌的臨床療效，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年4 月至2021 年2 月鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的晚期子宮內(nèi)膜癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合子宮內(nèi)膜癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床、病理確診為晚期；無(wú)心、肝、腎等重要器官功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重感染；合并其他惡性腫瘤。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共選取106 例晚期子宮內(nèi)膜癌患者，按照治療方法的不同，將其分為單純化療組及PARP 抑制劑組，每組53 例。單純化療組患者年齡36～60 歲，平均（48.5±8.6）歲；病理類型：腺癌20 例，腺鱗癌13 例，鱗狀細(xì)胞癌10 例，漿液性乳頭狀腺癌10 例；臨床分期：Ⅲ期23 例，Ⅳ期30例。PARP 抑制劑組患者年齡38～58 歲，平均（46.0±7.5）歲；病理類型：腺癌18 例，腺鱗癌16 例，鱗狀細(xì)胞癌10 例，漿液性乳頭狀腺癌9 例；臨床分期：Ⅲ期21 例，Ⅳ期32 例。兩組患者年齡、病理類型、臨床分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

單純化療組患者給予單純化療，靜脈注射環(huán)磷酰胺500 mg/m，靜脈注射多柔比星30～50 mg/m，靜脈滴注卡鉑50 mg/m，每3 周為一個(gè)治療周期，共治療6 個(gè)周期。PARP 抑制劑組患者在單純化療的基礎(chǔ)上給予PARP 抑制劑——奧拉帕利口服，每次200 mg，每3 周為一個(gè)治療周期，共治療6 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 健康狀況 治療前后，采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分評(píng)估患者的健康狀況，由高資歷婦科主任醫(yī)師進(jìn)行記錄，評(píng)分越高表明健康狀況越好。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)志物及炎性因子 治療前后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)兩組患者血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。

1.3.3 T 淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè) 治療前后，采用堿性磷酸酶-抗堿性磷酸酶（alkaline phosphatase-anti-alkaline phosphatase，APAAP）技術(shù)檢測(cè)兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD3、CD4及CD8水平。

1.3.4 復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況 治療2 個(gè)月后，比較兩組患者的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 KPS 評(píng)分的比較

治療前，兩組患者KPS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）；治療后，PARP 抑制劑組患者KPS 評(píng)分明顯高于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.01）。（表1）

表1 治療前后兩組患者KPS 評(píng)分的比較（±s）

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物和炎性因子的比較

治療前，兩組患者血清CA125、CA19-9、TNF-α、IL-6 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）；治療后，兩組患者血清CA125、CA19-9、TNF-α、IL-6水平均低于本組治療前，且PARP 抑制劑組患者上述指標(biāo)水平均低于單純化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物和炎性因子的比較

2.3 T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者CD3、CD4、CD8水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）；治療后，兩組患者CD3、CD4水平均高于本組治療前，CD8水平均低于本組治療前，且PARP 抑制劑組患者血清CD3、CD4水平均高于單純化療組，CD8水平低于單純化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

2.4 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況的比較

治療2 個(gè)月后，單純化療組患者復(fù)發(fā)率為28.3%（15/53），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為32.1%（17/53），均高于PARP 抑制劑組的9.4%（5/53）、11.3%（6/53），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.05）。

3 討論

早期子宮內(nèi)膜癌患者癥狀不明顯，易被忽視，當(dāng)明顯感到身體不適時(shí)，病情已進(jìn)展至中晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，此時(shí)，主要治療方法為化療，但化療對(duì)機(jī)體正常生理功能損傷嚴(yán)重，會(huì)導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，降低患者的生活質(zhì)量。PARP 抑制劑主要通過(guò)DNA 損傷修復(fù)發(fā)揮抗腫瘤作用，抑制DNA 損傷修復(fù)、破壞腫瘤細(xì)胞基因組是PARP抑制劑殺滅腫瘤細(xì)胞的機(jī)制。

子宮內(nèi)膜癌患者治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，患者往往難以忍受?；熾m然能夠清除腫瘤細(xì)胞，但同時(shí)給患者身心健康帶來(lái)不利影響。KPS 作為臨床常用評(píng)價(jià)患者身體情況的指標(biāo)，得到臨床醫(yī)師們的一致肯定。本文結(jié)果顯示，治療后2 個(gè)月，PARP 抑制劑聯(lián)合化療治療子宮內(nèi)膜癌患者KPS 評(píng)分較高，說(shuō)明通過(guò)PARP 抑制劑聯(lián)合化療使患者身體健康恢復(fù)較快，同時(shí)提高了患者的治療效果。

治療期間，惡性腫瘤患者往往存在情緒問題，因此，抗腫瘤治療過(guò)程中應(yīng)及時(shí)評(píng)估患者的負(fù)性情緒，情緒好壞可直接影響患者的生活質(zhì)量及病情進(jìn)展。CA125 是一種糖蛋白，血清CA125 廣泛分布于間皮細(xì)胞及中腎管上皮細(xì)胞，多在細(xì)胞內(nèi)合成后分泌進(jìn)入體腔。血清CA125 廣泛存在于子宮內(nèi)膜、子宮腹膜、宮頸上皮及輸卵管內(nèi)，是多種婦科疾病的重要指標(biāo)。血清CA19-9 是一種由消化系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的高分子糖蛋白，以往研究多探究其在消化系統(tǒng)疾病診療中的應(yīng)用價(jià)值。TNF-α是一種炎性啟動(dòng)因子，具有維持生理平衡的作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，在炎癥發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中必不可少。IL-6 的異常表達(dá)與腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤進(jìn)展、疾病治療和患者的預(yù)后密切相關(guān)。本研究探討PARP 抑制劑聯(lián)合化療治療子宮內(nèi)膜癌患者，結(jié)果顯示，PARP 抑制劑組患者的血清CA125、CA19-9、TNF-α、IL-6 水平均較低，表明應(yīng)用PARP 抑制劑聯(lián)合化療治療晚期子宮內(nèi)膜癌患者，可以抑制子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展，降低炎性反應(yīng)程度。

T淋巴細(xì)胞亞群與惡性腫瘤患者的免疫功能密切相關(guān)。T 淋巴細(xì)胞亞群具有產(chǎn)生抗體、免疫監(jiān)視、激活自然殺傷細(xì)胞等功能。T淋巴細(xì)胞作為一種免疫細(xì)胞，在機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮調(diào)控作用。CD3是T 淋巴細(xì)胞的標(biāo)志物，CD4為誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞，可以增強(qiáng)免疫應(yīng)答反應(yīng)，CD8T淋巴細(xì)胞在免疫反應(yīng)中有負(fù)向調(diào)控作用，因此，CD8T 淋巴細(xì)胞數(shù)量越多，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)越好。本研究結(jié)果顯示，治療后，PARP 抑制劑組患者血清CD3及CD4水平均高于單純化療組，CD8水平低于單純化療組，說(shuō)明PARP 抑制劑聯(lián)合化療治療晚期子宮內(nèi)膜癌患者，可以改善其免疫功能。

綜上所述，PARP 抑制劑聯(lián)合化療可改善晚期子宮內(nèi)膜癌患者的免疫功能狀態(tài)，抑制腫瘤進(jìn)展，改善患者預(yù)后。