乳腺腺樣囊性癌7 例臨床病理特征分析

許勇剛，唐 峰，邵 杰，王文娟，蔡子浩

乳腺腺樣囊性癌（Adenoid cystic carcinoma of the Breast，ACCB）是一種罕見的乳腺癌，發(fā)病率約占所有乳腺惡性腫瘤的0.1%［1］。 ACCB 臨床主要表現(xiàn)為乳房局限性腫塊，影像學(xué)特征不典型，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例不足5%，局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較罕見，預(yù)后佳［2］。 ACCB 形態(tài)學(xué)主要有 3 種構(gòu)型：篩狀、梁-管狀和實(shí)體型，但常存在異質(zhì)性，同一病例中不同的形態(tài)學(xué)多混合存在，固常規(guī)病理診斷有難度，易與其他類型的乳腺癌混淆。 據(jù)美國Connecticut 腫瘤登記處報(bào)道，約50%的乳腺腺樣囊性癌均被誤診［3］。 雖然ACCB 分子分型主要是三陰性，但預(yù)后良好，與非特殊類型的三陰性乳腺癌區(qū)別很大［4］。國外ACCB 治療方法包括腫塊局部切除、單純?nèi)橄偾谐g(shù)后輔以放射治療，而國內(nèi)對(duì)其診治不盡相同［5］?；贏CCB 病理形態(tài)的復(fù)雜性、分子分型的特征性，診療意見的不確定性，本研究總結(jié)了復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院收治的7 例乳腺原發(fā)性ACCB 患者的病例資料， 并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)其臨床病理學(xué)特征、治療及預(yù)后情況進(jìn)行分析，旨在加強(qiáng)對(duì)ACCB 的認(rèn)識(shí)，為臨床ACCB 診療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院2007 年1 月 ~2019 年12 月收治的 7 例 ACCB 患者，臨床診斷根據(jù) 2019 年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的乳腺腫瘤分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。

1.2 方法 術(shù)中標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定， 按常規(guī)取材、石蠟包埋、切片及HE 染色，挑選典型組織塊行Envision 兩步法免疫組織化學(xué)染色， 一抗包括 ER、PR、CerbB2、Ki-67、CK、p63、CD117，均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。并復(fù)習(xí)每個(gè)病例的詳細(xì)臨床及病理資料。 患者隨訪日期自手術(shù)之日開始計(jì)算，截止至2019 年12 月31 日。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 7 例ACCB 女性患者，年齡 49 ~ 86 歲，平均64 歲。 所有患者均因發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊就診，其中2 例伴有乳房脹痛，6 例（85.7%）患者腫瘤位于左側(cè)乳腺，1 例（14.3%）患者位于右側(cè)；4 例患者行乳腺癌改良根治術(shù)，未發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例，1 例患者行乳腺癌保乳根治+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，2 例患者行腫塊局部切除術(shù)，3 例患者給予術(shù)后輔助化療。7 例患者均門診定期復(fù)查，隨訪時(shí)間49 ~ 147 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間65 個(gè)月。1 例僅行腫塊局部切除術(shù)患者，術(shù)后49 個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)同側(cè)乳腺腫塊，影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移證據(jù)，后失訪。另1 例局部切除患者隨訪至術(shù)后50 個(gè)月時(shí)因心腦血管疾病去世，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移證據(jù)。 其余5 例患者術(shù)后無局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，隨訪期內(nèi)無死亡，見表1。

表1 7 例ACCB 患者臨床及隨訪數(shù)據(jù)

2.2 病理特征 大體檢查：7 例患者腫瘤均呈結(jié)節(jié)狀， 直徑1.5 ~ 5 cm，平均2.4 cm，與周圍乳腺組織分界相對(duì)清晰，未見明顯包膜；切面均呈灰白色或灰黃色，質(zhì)地中等或偏硬。

光鏡檢查：3 例ACCB 表現(xiàn)為混合型生長（圖1A），腫瘤細(xì)胞呈篩狀、梁-管狀及實(shí)性排列；腫瘤細(xì)胞具有多種形態(tài)，表現(xiàn)為腺上皮、肌上皮和基底樣細(xì)胞，大部分區(qū)域腫瘤性上皮條索及腺管內(nèi)層為腺上皮，外層為肌上皮或基底樣細(xì)胞。2例ACCB 表現(xiàn)為篩狀型（圖1B），篩孔形狀大小各異，假腺腔內(nèi)可見黏液樣變間質(zhì)；腺腔周圍見胞質(zhì)少、核圓形及具有核小仁的基底樣細(xì)胞覆蓋。 2 例ACCB 表現(xiàn)為實(shí)體型（圖1C），腫瘤細(xì)胞絕大部分呈實(shí)性分布，腫瘤細(xì)胞異型性豐富，核分裂常見。

圖1 乳腺腺樣囊性癌HE 及免疫組化圖像

免疫組織化學(xué)法：7 例 ACCB 腫瘤細(xì)胞均行 ER、PR、CerbB-2、Ki-67 檢測(cè)顯示， 腫瘤細(xì)胞 ER+者 3 例、PR+者 1例、CerbB-2+者 5 例， 其中 Luminal-A 型 1 例，Luminal-B 型2 例，三陰性型 4 例。 腫瘤細(xì)胞 Ki-67 不低于 30%者 3 例，不超過10%者4 例。腫瘤肌上皮細(xì)胞p63 陽性（圖1D），腫瘤肌上皮細(xì)胞CK5／6 陽性（圖1E），腫瘤肌上皮細(xì)胞CDll7 陽性（圖 1F）。 見表 2。

表2 7 例ACCB 患者免疫組織化學(xué)染色結(jié)果

3 討論

ACCB 通常表現(xiàn)為局限性疾病，在鉬靶檢查表現(xiàn)為邊緣模糊或呈毛刺狀的不規(guī)則或分葉狀腫物；乳腺超聲檢查多表現(xiàn)為低回聲實(shí)性、囊性或非均質(zhì)低回聲腫塊；乳腺磁共振檢查中，大腫塊在T2WI 上表現(xiàn)為廣泛長信號(hào)，內(nèi)部常有低信號(hào)分隔，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)后腫物快速廓清。 而小的腫塊在T2WI 上表現(xiàn)為等信號(hào)，且內(nèi)部分隔并未見明顯強(qiáng)化［2，7］。

ACCB 好發(fā)于右乳，然而本研究中7 例患者僅有1 例為右側(cè) ACCB。 本病腋窩淋巴結(jié)受累少見［8］；與經(jīng)典的 ACCB 相比，實(shí)體型且具有基底細(xì)胞特征的ACCB 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高［9］。 本組中4 例患者行乳腺癌改良根治術(shù)，均未發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

ACCB 的組織學(xué)類似于唾液腺樣囊腺癌， 腫瘤常見有3種構(gòu)型：篩狀、梁-管狀和實(shí)體型，這些結(jié)構(gòu)?；旌洗嬖诔誓蚁贅痈淖儯部沙蕦?shí)性片狀排列。 根據(jù)腫瘤實(shí)體成分所占比例的不同組織學(xué)可將其分為三級(jí)：篩狀型或管狀型不伴有實(shí)體成分者為I 級(jí)，伴有實(shí)體成分但實(shí)體成分比例< 30%者為Ⅱ級(jí)，有實(shí)體成分且實(shí)體成分≥30%者為III 級(jí)［10］。

既往認(rèn)為 ACCB 屬于 Basal-like 型， 通常不表達(dá) ER、PR、CerbB-2，然而有文獻(xiàn)報(bào)道顯示其ER 陽性率為46%，PR陽性率 35%［4，11］。 本研究 7 例患者中腫瘤細(xì)胞 ER+者 3 例、PR+者 1 例、CerbB-2+者 5 例， 其中 Luminal-A 型 1 例，Luminal-B 型 2 例， 三陰性型 4 例， 這與既往文獻(xiàn)報(bào)道顯示ACCB 多為三陰性型相符合。

ACCB 具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)模式，故診斷存在一定難度，應(yīng)注意與以下乳腺疾病加以鑒別，（1）篩狀型導(dǎo)管內(nèi)癌：低級(jí)別篩狀型導(dǎo)管內(nèi)癌可形成與篩狀型ACCB 類似的篩孔結(jié)構(gòu)，一般需加做免疫組化檢測(cè)，篩狀型導(dǎo)管內(nèi)癌屬于導(dǎo)管內(nèi)病變， 故導(dǎo)管外肌上皮標(biāo)記一般為陽性，ER、PR 多為陽性表達(dá)。 （2）乳腺膠原小體病：鏡下可見多灶分布的篩孔狀結(jié)構(gòu)，受累腺腔呈不同程度擴(kuò)張。 特殊染色后篩孔中的小體AB-PAS 呈陽性， 而 ACCB 的小體結(jié)構(gòu)僅顯示PAS 陽性。（3）浸潤性篩狀癌：有典型的篩孔結(jié)構(gòu)，由單一腺上皮組成，缺乏腫瘤性的肌上皮細(xì)胞及嗜酸性基膜樣物質(zhì)及透明小體。免疫組織化學(xué)檢測(cè) CD117、p63 和 SMA（-），ER 和 PR（+），可與ACCB 相鑒別。

基于ACCB 的低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與良好的預(yù)后，國外治療ACCB 多采用單純手術(shù)（局部切除或單純?nèi)橄偾谐g(shù)），或手術(shù)聯(lián)合放射治療，多數(shù)醫(yī)師不主張行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)［5，12］。最近一項(xiàng)研究證實(shí)ACCB 保乳術(shù)后加行全乳放療能夠使患者總生存時(shí)間獲益，然而值得注意的是該研究中保乳術(shù)后切緣陽性患者比率偏高，故術(shù)后聯(lián)合放療仍需謹(jǐn)慎選擇［12］。 目前輔助化療在ACCB 術(shù)后的作用仍然存在爭(zhēng)議，通常僅在具有高危因素（腫瘤直徑 > 3 cm、高級(jí)別、伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中采用［8，13］。 本組有 3 例患者術(shù)后接受輔助化療，隨訪無1 例發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

有研究顯示，ACCB 患者 10 年生存率超過 90%［11］。 本組7 例患者中，1 例僅行腫塊局部切除術(shù)患者， 術(shù)后49 個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)同側(cè)乳腺腫塊，影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移證據(jù)。 另有1 例行腫瘤局部切除患者隨訪至術(shù)后50 個(gè)月時(shí)因心腦血管疾病去世，但影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移證據(jù)。 其余5 例患者術(shù)后無局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，隨訪期內(nèi)無死亡。 研究顯示，ACCB 患者局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不常見， 主要累及肺，其次是肝、腦、腎，皮膚和脊椎轉(zhuǎn)移罕見，故在患者隨訪過程中，應(yīng)注意胸部CT 檢查的意義［8］。 值得注意的是即使患者術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其臨床進(jìn)程亦十分緩慢，且有繼發(fā)其他類型惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，與非特殊型浸潤性乳腺癌轉(zhuǎn)移模式存在很大差異。 因此明確ACCB 的術(shù)前與術(shù)中診斷非常重要，應(yīng)努力避免誤診、漏診，因其將直接影響術(shù)者手術(shù)方式的選擇，同時(shí)與患者術(shù)后生存質(zhì)量密切相關(guān)。

綜上所述，ACCB 是臨床罕見但預(yù)后相對(duì)較好的一類乳腺惡性腫瘤。 因其至今仍未獲得最佳治療共識(shí)，故臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況，選擇最佳診療策略。 建議延長術(shù)后隨訪時(shí)間，并注意可能發(fā)生的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。