血液病粒細(xì)胞缺乏癥患者醫(yī)院感染的單中心研究

田妮娜，董寶俠，肖 妹，張 晶

中性粒細(xì)胞減少癥指外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值 ＜2.0 × 109/L， 是骨髓抑制性化療藥物引起的最主要不良事件［1］。目前，化療仍是惡性血液病主要的治療手段［2］。 針對(duì)原發(fā)病進(jìn)行的化療導(dǎo)致骨髓抑制是引起粒細(xì)胞減少的主要原因，文獻(xiàn)報(bào)道，急性白血病化療所致粒細(xì)胞缺乏癥 （中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜0.5 × 109/L）發(fā)生率超過(guò) 60%［3］。 血液科粒細(xì)胞減少癥患者是醫(yī)院感染的高發(fā)人群［4］。同時(shí)，感染也是惡性血液病患者死亡的三大原因之一，盡管經(jīng)過(guò)積極治療，仍有超過(guò)10%的患者因粒細(xì)胞缺乏癥醫(yī)院感染死亡［5］。 全面了解惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥患者醫(yī)院感染的臨床特點(diǎn)，分析其危險(xiǎn)因素，可降低醫(yī)院感染發(fā)生率，改善患者預(yù)后。 因此，本研究收集了近5 年解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院因惡性血液病入院并在住院期間發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏患者資料，歸納其醫(yī)院感染的特點(diǎn)，分析危險(xiǎn)因素，為粒缺患者感染預(yù)防提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2016 年 1 月 ~ 2020 年12 月期間解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院因惡性血液病住院并出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥患者資料1 167 例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）中性粒細(xì)胞絕對(duì)值 ＜ 0.5 × 109/L；（2）惡性血液病患者，臨床資料完整。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）移植的血液病患者；（2） 診斷中性粒細(xì)胞缺乏癥時(shí)已存在感染。 醫(yī)院感染定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)院感染為患者在醫(yī)院內(nèi)獲得的感染，包括在住院期間發(fā)生的感染和在醫(yī)院內(nèi)獲得出院后發(fā)生的感染，但不包括入院時(shí)已存在的感染。 醫(yī)院感染診斷參照《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》［6］。 包括臨床診斷和病原學(xué)診斷陽(yáng)性者，對(duì)于沒(méi)有明確潛伏期的感染，住院48 h 之后出現(xiàn)的感染；有明確潛伏期的感染，從住院時(shí)算起超過(guò)平均潛伏期之后出現(xiàn)的感染；該次感染與上次住院有直接關(guān)系的均為醫(yī)院感染。

1.2 方法 整理患者性別、年齡等一般資料；血液病診斷結(jié)果、入院時(shí)間、治療方法、治療階段；深靜脈置管情況；糖尿病等合并癥情況；化療至粒細(xì)胞缺乏出現(xiàn)時(shí)間、粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間；白細(xì)胞、血小板等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化。 比較感染與未感染患者的一般資料、原發(fā)病治療、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等各項(xiàng)指標(biāo)，重復(fù)感染患者錄入首次出現(xiàn)感染指標(biāo)，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)賦值， 進(jìn)行多元logistic 回歸分析，篩選出惡性血液病中性粒細(xì)胞缺乏患者感染的危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，患者感染基本情況以構(gòu)成比（%）表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者感染情況 1 167 例患者中男649 例，女518 例， 年齡 3 ~ 85 歲。 771 例患者出現(xiàn)醫(yī)院感染813 次，感染率 66.06%（771/1 167），醫(yī)院感染例次率 67.25%（813/1 209）。 急性白血病感染例次率73.38%，明顯高于惡性淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征等的感染例次率。 見(jiàn)表1。

表1 1 167 例惡性血液病粒細(xì)胞缺乏患者的感染情況

2.2 感染部位及首發(fā)癥狀 813 次醫(yī)院感染中，34例次發(fā)現(xiàn)多部位感染， 其中2 部位感染32 次，3 部位感染2 次。 感染部位最常見(jiàn)的是呼吸道445 例次（52.41%），其次為泌尿系統(tǒng) 92 例次（10.83%）、血流91 例次（10.71%）、口腔 27 例次（3.18%）、皮膚軟組織 22 例次（2.59%）、肛周 13 例次（1.53%）、其他 2例次（0.24%）、部位不明 157 例次（18.49%），合計(jì)849 例次。 18.49%患者有發(fā)熱癥狀， 抗感染治療有效，但無(wú)明確感染部位。

發(fā)熱是感染患者最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀，占比達(dá)到66.42%。 咳嗽咳痰、尿頻尿痛為首發(fā)癥狀的占比分別為26.81%、4.31%。

2.3 發(fā)生醫(yī)院感染的單因素分析 感染組與未感染組的一般資料、原發(fā)病治療、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較，兩組間年齡、惡性血液病種類、住院時(shí)間、是否進(jìn)行化療、化療至粒缺出現(xiàn)時(shí)間、粒缺持續(xù)時(shí)間、白細(xì)胞最低值、血小板最低值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 中性粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)生醫(yī)院感染的單因素分析

2.4 發(fā)生醫(yī)院感染的多因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行賦值，納入logistic 回歸分析，得出年齡 ≥ 65 歲、急性白血病患者、粒細(xì)胞缺乏時(shí)間 ≥ 7 d 及白細(xì)胞 ＜0.8 × 109/L、化療為感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 發(fā)生醫(yī)院感染的多因素回歸分析

3 討論

近年來(lái)的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，我國(guó)三級(jí)醫(yī)院感染率在2.19% ~ 5.46%［7-8］。粒細(xì)胞缺乏癥患者的醫(yī)院感染率不僅遠(yuǎn)高于醫(yī)院平均感染率，也高于同期血液科的感染率。 本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，粒缺患者感染率高達(dá)66.06%。 其中，急性白血病患者的感染率最高，達(dá)到73.38%，這一方面與白血病患者原始幼稚細(xì)胞增生活躍， 骨髓造血功能嚴(yán)重受損， 貧血、出血、免疫功能低下有關(guān)，另一方面與急性白血病化療方案有關(guān)，以柔紅霉素+阿糖胞苷為主的DA 方案有很強(qiáng)的骨髓抑制作用，標(biāo)準(zhǔn)劑量或大劑量化療骨髓抑制明顯，會(huì)導(dǎo)致粒細(xì)胞顯著降低及降低持續(xù)的時(shí)間延長(zhǎng)［9］。

本組病例約2/3 患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀， 其中部分患者無(wú)明確感染灶，痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)均未培養(yǎng)出致病菌，雖然無(wú)法確診感染部位，但應(yīng)用廣譜抗菌藥物后發(fā)熱癥狀消退。 提示臨床對(duì)于不明原因發(fā)熱的惡性血液病患者， 除積極完善痰培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)、尿培養(yǎng)等檢查外，可于藥敏結(jié)果揭曉之前采用經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，選用廣譜抗菌藥物。

本研究多因素分析顯示宿主因素中老年患者、急性白血病患者、粒細(xì)胞缺乏時(shí)間 ≥7 d 及白細(xì)胞＜0.8 × 109/L 為感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 老年患者身體機(jī)能衰退，化療后造血功能恢復(fù)慢，且呼吸道、黏膜等屏障功能減退，也導(dǎo)致老年患者易于受病菌侵襲。 本組中急性白血病粒細(xì)胞缺乏例次比率及醫(yī)院感染例次率均遠(yuǎn)高于其他惡性血液病，說(shuō)明急性白血病患者是醫(yī)院感染的高危人群。 有報(bào)道，白血病初治及復(fù)發(fā)階段患者的醫(yī)院感染的發(fā)生率顯著高于完全緩解和鞏固強(qiáng)化階段的患者，推斷其原因?yàn)榧毙园籽≌T導(dǎo)化療是患者首次接觸化療藥物，反應(yīng)較為強(qiáng)烈，可能產(chǎn)生機(jī)體免疫力短時(shí)間迅速下降，增加了感染的易感性［10］。 在完全緩解階段患者免疫功能有所恢復(fù)，感染率因此降低。 本組未發(fā)生醫(yī)院感染組患者的白細(xì)胞總數(shù)最低值高于感染組，說(shuō)明殘存的淋巴細(xì)胞等白細(xì)胞對(duì)于機(jī)體的抗感染能力仍發(fā)揮作用。當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.8 × 109/L時(shí)外周血淋巴細(xì)胞無(wú)法正常計(jì)數(shù)，淋巴細(xì)胞減少則發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)上升。

惡性血液病化療用藥以大劑量激素和細(xì)胞毒性藥物為主。 聯(lián)合用藥使中性粒細(xì)胞缺乏、免疫功能紊亂，易感性上升。 細(xì)胞功能紊亂，難以抵抗致病菌的攻擊，內(nèi)源性感染概率增大。 同時(shí)，化療藥物在抑制惡性克隆細(xì)胞的同時(shí)也損傷了體內(nèi)正常細(xì)胞，致病菌得以透過(guò)受損黏膜侵入機(jī)體，誘發(fā)感染［11］。

總而言之，惡性血液病粒細(xì)胞缺乏患者是醫(yī)院感染的高發(fā)人群，對(duì)于老年、急性白血病患者及粒細(xì)胞缺乏時(shí)間長(zhǎng)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)低等存在感染危險(xiǎn)因素的高危人群，應(yīng)早期識(shí)別、積極預(yù)防。