孕前補硒對單純甲狀腺過氧化物酶抗體陽性孕婦妊娠結(jié)局的影響

王立梅，李瑞花

自身免疫性甲狀腺炎是臨床上常見的一種自身免疫性疾病， 患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體和／或甲狀腺球蛋白抗體水平升高， 育齡期婦女是該病的高發(fā)人群［1］。有文獻報道，孕期單純甲狀腺自身抗體陽性會導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局增加［2］。 國內(nèi)有文獻報道， 孕期補硒可以降低甲狀腺自身抗體滴度，減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生［3］。 補硒治療一般 3 ~ 6 個月起效，孕后補硒無法減少早期流產(chǎn)的發(fā)生，因此對甲狀腺自身抗體陽性的備孕婦女在孕前進行干預(yù)非常必要。 本研究旨在探討孕前補硒對甲狀腺過氧化物酶抗體陽性孕婦妊娠結(jié)局的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 前瞻性選取2019 年6 月～12 月于首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的備孕婦女100 例，年齡為22 ~ 45 歲，隨機數(shù)表法分為觀察組（50 例） 和對照組 （50 例）。 觀察組平均年齡為（30.63 ± 3.74）歲，對照組平均年齡為（29.85 ± 3.98）歲，兩組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 納入標準：甲狀腺功能正常，甲狀腺過氧化物酶抗體陽性；沒有使用影響硒代謝或者影響氧化應(yīng)激的藥物。 排除標準：夫婦染色體異常、多囊卵巢綜合征、生殖解剖結(jié)構(gòu)異常；其他甲狀腺疾病；自身免疫性疾病等。研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，并征得備孕婦女同意，均已簽署知情同意書。

1.2 方法 觀察組于孕前給予口服硒酵母膠囊200 μg/d（蕪湖華信生物藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字號：H20052532），對照組不予治療。分別于治療前、 補硒3 和6 個月抽血， 測定促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）。 待TPOAb 穩(wěn)定后，囑育齡婦女備孕，確定懷孕后，囑觀察組停止口服硒酵母膠囊。 并于孕12 周、孕24 周測定 TSH、FT3、FT4、TPOAb。 比較兩組抗體變化及甲狀腺功能變化，統(tǒng)計兩組流產(chǎn)率及活產(chǎn)率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用 SPSS 16.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布，數(shù)據(jù)以（）表示；若不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)和四分位法（M，25%，75%）表示，將其進行對數(shù)轉(zhuǎn)換后符合正態(tài)分布。 組內(nèi)比較采用方差分析，組間對比采用獨立樣本 t 檢驗，率的比較采用 χ2檢驗。 以 P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 補硒治療后甲狀腺過氧化物酶抗體變化趨勢兩組治療前TPOAb 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＞0.05）。 補硒治療 3、6 個月時，觀察組 TPOAb 水平均低于治療前，且低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。 見表 1。

2.2 孕后甲狀腺過氧化物酶抗體變化趨勢 觀察組孕12 和24 周TPOAb 繼續(xù)下降，與治療前、治療3 和6 個月TPOAb 水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。 對照組孕 12 周、24 周 TPOAb 進一步下降，與治療前、治療3 和6 個月TPOAb 水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。 觀察組孕 12 周及孕24 周，其TPOAb 水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。 見表 1。

表1 100 例備孕婦女補硒治療后TPOAb 水平變化及孕后TPOAb 水平變化［IU/ml，M（25%，75%）］

2.3 補硒治療后甲功變化情況 治療3 和6 個月時，與治療前比較，兩組甲狀腺功能差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 觀察組與對照組在孕12 周時，TSH 均出現(xiàn)升高，與治療前、治療3 個月、治療6 個月比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。 觀察組與對照組在孕 24 周時，TSH 均進一步上升，與治療前、治療3 個月、治療6個月及孕12 周比較， 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＜0.05）。 兩組在孕后均出現(xiàn)TSH 顯著升高，但觀察組在孕12 和24 周，其TSH 均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。 觀察組在孕 12 和 24 周時，F(xiàn)T3 及FT4 水平較前差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P >0.05）。 對照組孕 12 周時，F(xiàn)T3 及 FT4 水平較前變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P > 0.05）。 對照組在孕 24 周時，其FT3、FT4 出現(xiàn)下降，與治療前、治療3 個月、治療6 個月及孕12 周比較， 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。 孕 12 周時， 觀察組與對照組 FT3 及FT4 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 孕24 周時，對照組FT3、FT4 水平均明顯低于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。 見表 2。

表2 100 例備孕婦女補硒治療后及孕后FT3、FT4、TSH變化（）

表2 100 例備孕婦女補硒治療后及孕后FT3、FT4、TSH變化（）

注：與對照組比較，aP ＜ 0.05，與治療前比較，bP ＜ 0.05；與孕 12 周比較，cP ＜ 0.05

組別 例數(shù)觀察組 50治療前治療 3 月治療 6 月孕12 周孕24 周對照組 50治療前治療 3 月治療 6 月孕12 周孕24 周FT3（pg/ml） FT4（ng/dl）TSH（uIU/ml）3.23 ± 0.48 0.86 ± 0.15 3.20 ± 0.52 0.82 ± 0.17 2.65 ± 0.83 2.82 ± 0.90 3.11 ± 0.60 0.84 ± 0.22 2.70 ± 0.92 3.34 ± 0.55 0.90 ± 0.20 2.99 ± 0.87ab 3.17 ± 0.49a 0.85 ± 0.19a 3.28 ± 1.04abc 3.15 ± 0.56 0.85 ± 0.222.69 ± 0.94 3.26 ± 0.59 0.87 ± 0.19 2.74 ± 0.86 3.31 ± 0.63 0.88 ± 0.27 2.84 ± 0.99 3.22 ± 0.47 0.83 ± 0.23 3.01 ± 0.54bc 0.72 ± 0.30bc 3.22 ± 0.88b 3.66 ± 1.08bc

2.4 兩組流產(chǎn)率比較 觀察組的流產(chǎn)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。 觀察組的活產(chǎn)率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組妊娠結(jié)局比較

3 討論

大量研究表明，對于甲功正常而甲狀腺自身抗體陽性的孕婦而言，不僅流產(chǎn)、死胎等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率要明顯高于正常對照組，新生兒并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險也要明顯高于對照組［4-5］。 甲狀腺自身抗體可以增加流產(chǎn)率及不良妊娠結(jié)局發(fā)生，主要有以下幾方面原因：甲狀腺自身抗體陽性患者可能本身就存在免疫紊亂，而異常的免疫狀態(tài)可能會導(dǎo)致胚胎植入不穩(wěn)定， 從而影響了胚胎的早期著床率，增加了流產(chǎn)風(fēng)險；甲狀腺自身抗體陽性的孕婦在孕期容易出現(xiàn)甲狀腺功能減退， 從而影響胎兒生長發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生；甲狀腺自身抗體可能會損傷胎盤，降低胎盤功能，從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局發(fā)生［6］。因此尋求一種相對安全的降低患者自身抗體的方法尤為重要。

張梅香等［7］研究發(fā)現(xiàn)，對于單純甲狀腺過氧化物酶抗體陽性孕婦給予左甲狀腺素鈉治療，發(fā)現(xiàn)孕期TSH 要低于對照組，其早產(chǎn)率及新生兒入院率均要明顯低于對照組， 其TPOAb 水平明顯低于對照組。 林婷等［8］對孕期甲狀腺過氧化物酶抗體陽性的亞臨床甲狀腺功能減退癥患者，給予口服硒酵母聯(lián)合左甲狀腺素鈉， 可以有效降低患者的TSH 和TPOAb 水平，其流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫及不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率均要明顯低于對照組。 硒能降低甲狀腺過氧化物酶抗體水平， 考慮有以下幾方面原因：硒參與調(diào)節(jié)甲狀腺激素合成；硒能夠維持氧化應(yīng)激狀態(tài)下甲狀腺濾泡上皮細胞膜的完整性；硒在人體細胞免疫及體液免疫方面發(fā)揮著重要作用；硒可以減少超氧化物產(chǎn)生，增強機體抗氧化作用，減少自由基對甲狀腺細胞的損傷［9］。研究表明，給試驗組補充適量硒，其甲狀腺自身抗體在治療3 和6 個月均會出現(xiàn)不同程度的降低［10］。 本研究發(fā)現(xiàn)給予觀察組每日補充200 μg 硒酵母膠囊，治療3 個月時，觀察組TPOAb 水平較治療前明顯下降， 治療6 個月時，TPOAb 水平進一步下降。

考慮到補硒治療至少需要3 到6 個月的時間，患者體內(nèi)甲狀腺自身抗體才能出現(xiàn)明顯下降，為了降低患者的早期流產(chǎn)率，本研究在孕前半年開始補充適量硒酵母。 發(fā)現(xiàn)，即使患者在孕期停服硒酵母，該方法仍然可以明顯降低患者的流產(chǎn)率。 結(jié)果顯示，觀察組的流產(chǎn)率明顯低于對照組，其活產(chǎn)率要明顯高于對照組，孕后甲功異常的發(fā)生率明顯低于對照組。 同時發(fā)現(xiàn)孕后停服硒酵母后，觀察組與對照組的甲狀腺過氧化物酶抗體水平均隨著孕周逐漸下降，到孕中晚期，觀察組的甲狀腺過氧化物酶抗體水平仍明顯低于對照組，考慮可能與妊娠過程本身是一個免疫抑制過程有關(guān)，患者孕前抗體明顯下降后，由于孕后的免疫抑制，抗體在孕期還會進一步下降。

綜上所述，孕前補硒可以降低患者的甲狀腺自身抗體，減少孕后甲功異常發(fā)生，降低流產(chǎn)率，提高活產(chǎn)率。