益氣養(yǎng)陰丸對氣陰兩虛型2型糖尿病患者主要不良心血管事件風險因子的影響

周衛(wèi)惠 唐愛華 王明惠 藍紅妮 肖軼煒

(廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西 南寧 530023)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由多種原因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病，其發(fā)病率日益升高，是目前全球共同關(guān)注的健康問題[1]。國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)調(diào)查顯示，2019年全球糖尿病患者約有4.63億人(9.3%)，預(yù)計到2030年將升至5.78億人(10.2%)，到2045年則將上升至7億人(10.9%)[2]。糖尿病患者主要不良心血管事件(major aderverse cardiovascular events，MACE)的風險是非糖尿病患者的2～5倍，心血管疾病已經(jīng)成為糖尿病最主要的致死合并癥[3]。目前，糖尿病MACE的防治研究已經(jīng)取得了一定進展，發(fā)病率有一定程度下降，其中中醫(yī)防治糖尿病MACE主要通過辨證論治，整體調(diào)節(jié)，使機體陰平陽秘，氣血調(diào)暢，臟腑協(xié)調(diào)，促進血糖平穩(wěn)，緩解癥狀。本研究采用益氣養(yǎng)陰丸治療氣陰兩虛型2型糖尿病101例，并與常規(guī)胰島素治療101例對照，觀察對MACE風險因子的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019-01—2020-10我院內(nèi)分泌科門診氣陰兩虛型2型糖尿病患者202例，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組101例，男55例，女46例；年齡42～69歲，平均(60.1±9.6)歲；2型糖尿病病程5～17年，平均(9.6±6.3)年；空腹血糖(FPG)9.3～15.8 mmol/L，平均(11.32±3.27) mmol/L；糖化血紅蛋白(HbA1c)7.4%～11.7%，平均(9.06±0.95)%；體質(zhì)量69～93 kg，平均(75.2±11.7) kg；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)25.6～28.1，平均26.8±3.2；入組前未口服降糖藥5例，服二甲雙胍30例，服磺脲類藥物19例，服二甲雙胍+磺脲類藥物39例，使用胰島素8例。對照組101例，男53例，女48例；年齡45～68歲，平均(58.3±8.7)歲；2型糖尿病病程5～13年，平均(8.5±7.3)年；FPG 9.5～13.7 mmol/L，平均(11.51±2.94) mmol/L；HbA1c 7.7%～11.0%，平均(8.57±0.83)%；體質(zhì)量70～81 kg，平均(73.9±12.3) kg；BMI 23.4～30.7，平均25.9±4.1；入組前未口服降糖藥7例，僅服二甲雙胍26例，僅服磺脲類藥物16例，服二甲雙胍+磺脲類藥物43例，使用胰島素9例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷：參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》的診斷標準[4]：FPG≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或典型的糖尿病癥狀加隨機血糖≥11.1 mmol/L，3項中符合2項，沒有糖尿病典型臨床癥狀時重復(fù)檢測以確認診斷。中醫(yī)診斷：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中糖尿病氣陰兩虛型的辨證標準[5]，主癥為口干，多飲，多尿，神疲乏力，能食易饑，大便溏爛；次癥為口干咽燥，五心煩熱，氣短汗多，腹脹，面色晦黯或萎黃，舌質(zhì)淡紅，苔白而干，脈弱。

1.2.2 納入標準 符合上述中、西醫(yī)診斷標準；年齡35～75歲；患者對本研究知情同意，自愿參加本研究，并自愿簽署知情同意書；經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2.3 排除標準 有糖尿病嚴重并發(fā)癥者；1個月內(nèi)有糖尿病酮癥、酮癥酸中毒等急性代謝紊亂；合并較重感染者；有嚴重的心、腦、肝、腎以及血液系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；精神病患者；妊娠期和哺乳期患者；無法配合治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予基礎(chǔ)-餐時胰島素方案治療。即三餐前予門冬胰島素注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準字S20153001]皮下注射，睡前予德谷胰島素注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準字J20171096] 皮下注射。每日根據(jù)掃描式葡萄糖監(jiān)測(flash glucose monitoring，F(xiàn)GM)及時調(diào)整胰島素用量，盡量使血糖控制達標，即FPG<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)<10.0 mmol/L。

1.3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上加益氣養(yǎng)陰丸口服。藥物組成：太子參15 g，黃芪30 g，熟地黃10 g，山茱萸15 g，五味子10 g，生地黃10 g，麥冬15 g，玄參15 g，石斛10 g，天花粉10 g，赤芍10 g，紅花10 g，川芎15 g，丹參15 g。1劑，由我院制劑室制成中藥濃縮藥丸30 g，每次服濃縮藥丸10 g，每日三餐后溫水送服。

1.3.3 療程及其他 2組均治療2周。囑患者糖尿病飲食，熱卡攝入按83.72～104.65 kJ/(kg·d)計算指導患者飲食，規(guī)律飲食、作息，戒煙限酒，增加新鮮蔬菜攝入，每周有氧運動150 min。

1.4 觀察指標及方法 檢測比較2組治療前后血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、24 h尿微量白蛋白和收縮壓(SMP)；FGM 2組治療前后FPG、三餐餐后血糖峰值(peak postprandial blood glucose,PPBG)、三餐餐后血糖增幅(postprandial blood glucose increase，PBGI)。血清LDL-C檢測使用雅培ArchitectC16000全自動生化分析系統(tǒng)(美國雅培公司)，試劑盒為中生北控生物科技股份有限公司生產(chǎn)，采用表面活性劑清除法檢測。24 h尿微量白蛋白使用西班牙博士泰BA400全自動特定蛋白分析儀(西班牙BioSystems公司)，試劑盒為重慶博士泰生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，采用免疫比濁法檢測。FGM系統(tǒng)為Abbott Diebetes Care Ltd.生產(chǎn)，型號為FreeStyle Libre，治療前后監(jiān)測并記錄FPG、三餐前血糖，三餐后3 h內(nèi)每10 min進行一次FGM，其中最高血糖值記錄為PPBG，PBGI=2 hPG-餐前血糖。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后LDL-C、24 h尿微量白蛋白水平和SMP比較 見表1。

由表1可見，治療后2組LDL-C、24 h尿微量白蛋白水平和SMP均較本組治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。

表1 2組治療前后LDL-C、24 h尿微量白蛋白水平和SMP比較

2.2 2組治療前后FPG及PPBG、PBGI比較 見表2。

由表2可見，治療后2組FPG及三餐后PPBG、PBGI均較本組治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組三餐后PPBG、PBGI均低于對照組(P<0.05)。治療后治療組FPG水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 安全性監(jiān)測 2組治療期間心率、呼吸、血常規(guī)、肝功能、腎功能均未見明顯異常，未見藥物不良反應(yīng)。

3 討論

隨著糖尿病MACE發(fā)生率的不斷升高，糖尿病患者個體和社會負擔日益加重，因此控制糖尿病MACE發(fā)生率對人類的健康影響深遠。為預(yù)防糖尿病MACE的發(fā)生，相關(guān)醫(yī)務(wù)人員一直致力于其危險預(yù)測因子的防治研究。2型糖尿病患者由于長期的胰島素抵抗，常伴有脂代謝紊亂，包括LDL-C、甘油三酯(TG)、富含TG脂蛋白殘粒水平升高[6]，其中LDL-C水平升高是動脈粥樣硬化的主要危險因子，且LDL-C達標可降低患者心血管疾病發(fā)生風險。LDL-C具有把膽固醇從肝臟轉(zhuǎn)運至全身組織作用，血液中LDL-C濃度升高，膽固醇沉積于心腦等血管的動脈壁內(nèi)，形成動脈粥樣硬化性斑塊，阻塞血管，可引起冠心病、心肌梗死等心血管事件。所以，LDL-C常作為2型糖尿病MACE的風險因子。高血壓是2型糖尿病患者較常見的合并疾病，這是由于二者有共同的發(fā)病機制，即胰島素抵抗[7]。胰島素與內(nèi)皮細胞上的受體結(jié)合，使內(nèi)皮素合成增加，一氧化氮降低，從而影響血管舒張、收縮功能，導致血壓升高。高血壓也可導致血管內(nèi)皮損害、左心室肥厚和動脈粥樣硬化等，為最常見的心血管危險因素，而對SMP的控制更能使患者得到更多的心血管獲益。2型糖尿病患者持續(xù)的糖脂代謝紊亂引起血管內(nèi)皮損傷，導致血管收縮、白細胞黏附、血小板聚集以及血栓形成等，導致糖尿病腎病，也是MACE的病理基礎(chǔ)。24 h尿微量白蛋白是糖尿病腎損害的早期診斷指標，同時也是全身血管內(nèi)皮受損的標志，所以24 h尿微量白蛋白亦作為2型糖尿病MACE的風險因子[8]。一項前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動可增加糖尿病患者心血管疾病發(fā)生風險，血糖基線波動是心血管疾病和動脈粥樣硬化進展的風險因素，甚至可能是一個獨立的風險因素[9]。故臨床上常將LDL-C、SMP、24 h尿微量白蛋白、三餐PPBG和PBGI作為2型糖尿病MACE的主要風險因子。2型糖尿病合并血脂異常、高血壓、白蛋白尿及血糖波動時，MACE風險明顯增加，并成為糖尿病的最主要致死合并癥[3]。一項Meta分析顯示，SMP每下降10 mmHg，MACE相對風險下降約20%，冠心病、心力衰竭風險均下降[10]。當糖尿病患者HbA1c≥7.0%，血壓≥140/90 mmHg，白蛋白尿，吸煙，LDL-C≥2.5 mmol/L，這5種危險因素均控制達標時，則遠期心肌梗死發(fā)生率與健康人群相比無增高[11]。而本研究對照組只進行單純胰島素降糖干預(yù)，在降脂、控制血壓和白蛋白尿方面沒有進行綜合性干預(yù)，未將MACE預(yù)防納入其中。

2型糖尿病屬中醫(yī)學“消渴”范疇，MACE屬中醫(yī)學“胸痹”范疇，陰虛體質(zhì)最易患病，氣陰兩虛型是常見證型。陰虛火旺，耗津灼液，血液黏滯不暢而成瘀；或虛火灼傷脈絡(luò)而致血不循經(jīng)，溢于脈外成瘀；或消渴日久，氣陰耗傷，氣虛血行無力而成瘀。瘀血停留心脈，日久引發(fā)胸痹。因此，治宜益氣養(yǎng)陰，活血化瘀。益氣養(yǎng)陰丸方中太子參入脾、肺經(jīng)，具有益氣健脾、生津潤肺之效；黃芪入脾、肺經(jīng)，有益氣固表之功，二者合為君藥，共奏益氣養(yǎng)陰之功。熟地黃、生地黃、山茱萸、五味子、麥冬、玄參、石斛、天花粉共為臣藥，熟地黃、生地黃滋陰補腎，養(yǎng)血補血；山茱萸補益肝腎；五味子益氣生津；麥冬、石斛養(yǎng)陰生津；天花粉清熱生津。佐以赤芍、紅花、川芎、丹參行氣活血通絡(luò)，其中川芎辛溫，活血化瘀，且能行血中氣滯，為血中之氣藥；赤芍苦寒，清熱涼血，散瘀止痛，與川芎配伍活血化瘀之力更甚；紅花、丹參活血化瘀通絡(luò)。益氣養(yǎng)陰丸除補氣養(yǎng)陰治本外，還有活血化瘀通絡(luò)之功，有助于預(yù)防消渴導致的瘀血內(nèi)停，從而防治胸痹等變癥?，F(xiàn)代藥理研究表明，太子參的有效成分太子參多糖具有降糖作用，并能有效降低總膽固醇、TG及LDL-C，升高HDL-C，達到改善血脂的作用[12]。黃芪對高血壓大鼠有一定降壓作用，可改善血管重構(gòu)，其機制可能與其調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和促凋亡因子有關(guān)[13]。地黃多糖可能通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體信號通路降低血糖，并能上調(diào)糖尿病大鼠腎臟組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白[14]。山茱萸醇提取物可提高血清胰島素水平，從而達到降糖的作用[15]；山茱萸的有效成分7R-O-丁基莫諾苷能顯著抑制β細胞凋亡，從而達到降糖的作用[16]。五味子多糖具有抗氧化、降血脂等作用[17]。麥冬的有效成分麥冬多糖可有效控制2型糖尿病患者血糖濃度，降低胰島素抵抗[18]。石斛能保護胰島細胞，降低胰島素抵抗，促進葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽分泌，從而降低血糖[19]。天花粉凝集素對2型糖尿病小鼠具有降血糖、調(diào)血脂的作用[20]，天花粉對四氧嘧啶性糖尿病大鼠具有降血糖作用[21]。川芎多糖具有清除2,2-二苯基-1-苦肼基自由基、羥基自由基、超氧陰離子等抗氧化活性作用[22]。丹紅注射液(主要成分為丹參、紅花)可調(diào)節(jié)高脂血癥大鼠體內(nèi)血脂含量，緩解體內(nèi)脂肪堆積[23]。

本研究結(jié)果顯示，治療后治療組LDL-C明顯低于對照組(P<0.05)，提示益氣養(yǎng)陰丸有調(diào)節(jié)血脂的作用。治療后治療組24 h尿微量白蛋白低于對照組(P<0.05)，提示益氣養(yǎng)陰丸可以減輕糖尿病腎損害。治療后治療組SMP明顯低于對照組(P<0.05)，提示益氣養(yǎng)陰丸具有降血壓的作用。此外，治療后治療組FPG及三餐PPBG、PBGI均較本組治療前明顯降低(P<0.05)，且三餐PPBG、PBGI明顯低于對照組(P<0.05)，提示益氣養(yǎng)陰丸能有效改善2型糖尿病患者餐后血糖波動。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰丸治療氣陰兩虛型2型糖尿病，可改善血糖波動，降低LDL-C、SMP、白蛋白尿，降低MACE風險。本研究為中醫(yī)藥預(yù)防2型糖尿病MACE的發(fā)生提供了新思路。但由于本研究病例數(shù)較少，研究時間較短，需要擴大規(guī)模及研究周期，進一步證實益氣養(yǎng)陰丸對2型糖尿病的心血管保護作用。益氣養(yǎng)陰丸對2型糖尿病MACE防治作用的機制，還需要今后的動物實驗研究進一步證實。