萬氏清心化痰湯治療腦小血管病所致血管性認知功能障礙的臨床療效及對低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸的影響※

姜 磊 劉江華 劉麒麟 王 非

(湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院腦病科，湖北 武漢 430000)

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是一種由腦微血管功能異常引起的腦白質和腦深部灰質損傷的一組臨床疾病[1-2]。CSVD常出現(xiàn)認知功能障礙、精神行為異常及情感改變等臨床癥狀[3]，而近50%的CSVD患者會出現(xiàn)血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)[4]，占血管性癡呆的36%～67%[5]?，F(xiàn)代醫(yī)學治療CSVD所致VCI療效欠佳。2019-01—2020-06，我們在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上應用萬氏清心化痰湯治療CSVD所致VCI 40例，并與西醫(yī)常規(guī)治療40例對照，觀察臨床療效及對患者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《腦小血管病相關認知功能障礙中國診療指南(2019)》[4]中CSVD所致VCI的診斷標準。中醫(yī)診斷參照《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標準》[5]中血管性癡呆的診斷標準，辨證為痰熱擾心型，癥狀表現(xiàn)為健忘，煩躁易怒，表情淡漠，夜寐不安，舌質紅，苔黃或膩，脈滑數(shù)。

1.1.2 納入標準 符合以上診斷標準及辨證標準，且影像學表現(xiàn)符合腔隙性腦梗死或皮質下小梗死灶；年齡55～76歲；簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分[6]10～28分；蒙特利爾認知評估量表(MoCA) 評分[6]<25分，且>10分；日常生活能力量表(ADL)評分[6]>65分；近期未服用其他相關藥物；自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 由嚴重精神疾病及癲癇、藥物濫用、酒精、中毒、代謝異常等引起的認知功能障礙者；非腔隙性腦梗死的腦血管病患者；遺傳因素引起的認知功能障礙者；其他疾病引起的認知功能障礙者；不能配合檢查者。

1.2 一般資料 全部80例均為湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院腦病科患者(門診49例，住院31例)，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組40例，男22例，女18例；年齡55～75歲，平均(68.18±5.76)歲；合并2型糖尿病12例，原發(fā)性高血壓28例；未接受教育 7例，小學文化程度12例，中學及以上文化程度21例。對照組40例，男27 例，女13例；年齡56～75歲，平均(69.08±4.92)歲；合并2型糖尿病10例，原發(fā)性高血壓30例；未接受教育8例，小學文化程度13例，中學及以上程度19例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05 )，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20171021)100 mg，每日1次口服；尼莫地平片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字H20003010)30 mg，每日3次口服。合并2型糖尿病、原發(fā)性高血壓給予相應處理。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用萬氏清心化痰湯。藥物組成：黃連6 g，法半夏10 g，竹茹10 g，橘紅10 g，枳實10 g，膽南星10 g，桃仁10 g，大黃6 g，瓜蔞子15 g，枳實10 g，郁金10 g，石菖蒲10 g，茯神15 g，甘草6 g。日1劑，由湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院制備為免煎顆粒，早、晚各1次溫水沖服。

1.3.3 療程 2組均治療50 d。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后MMSE評分、MoCA評分、ADL評分變化。MMSE評分[6]包括6個方面，評分范圍0～30分，27～30分為正常，21～26分為輕度癡呆，10～20分為中度癡呆，≤9分為重度癡呆(根據(jù)受教育年限調整)。MoCA評分[6]滿分為30分，≥26分為正常，18～26分為輕度認知功能障礙，10～17分為中度認知功能障礙，<10分為重度認知功能障礙(若受試者受教育年限≤12年，則將結果加1分)。ADL評分[6]包括進食、洗澡、修飾、穿衣、控制大便、控制小便、如廁、床椅轉移、平地行走45 m、上下樓梯，共10項內(nèi)容，總分100分，評分越高說明患者日常生活能力越強。②比較2組治療前后癥狀評分[5]變化，包括健忘、表情淡漠、煩躁、夜寐不安4個方面，每項分值1～3分，評分越高表明患者癥狀越嚴重。③采集2組患者治療前后清晨空腹肘靜脈血 5 mL，離心取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血清LDL-C、Hcy，LDL-C測定試劑盒購自浙江東甌診斷產(chǎn)品有限公司， Hcy測定試劑盒購自北京九強生物技術股份有限公司。

1.5 療效標準 治愈：癥狀體征消失或基本消失，癥狀評分減少≥95%；顯效：癥狀體征明顯改善，癥狀評分減少≥70%；有效：癥狀體征均好轉，癥狀評分減少≥30%；無效：癥狀體征無明顯改善甚或加重，癥狀評分減少<30%[5]。以治愈+顯效+有效統(tǒng)計總有效。

2 結果

2.1 2組療效比較 見表1。

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

表1 2組療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后MMSE評分、MoCA評分、ADL評分比較 見表2。

表2 2組治療前后MMSE評分、MoCA評分、ADL評分比較 分，

由表2可見，2組治療后MMSE評分、MoCA評分、ADL評分均較本組治療前升高(P<0.05)。2組治療后MMSE評分、MoCA評分、ADL評分組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后癥狀評分比較 見表3。

表3 2組治療前后癥狀評分比較 分，

由表3可見，治療組治療后各項癥狀評分均較本組治療前降低(P<0.05)；對照組治療后健忘、表情淡漠評分較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組煩躁、夜寐不安評分均低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后LDL-C、Hcy水平比較 見表4。

表4 2組治療前后LDL-C、Hcy水平比較

由表4可見，2組治療后LDL-C、Hcy水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

3 討論

CSVD所致VCI的臨床癥狀在早期并不典型，易被患者及家屬忽視，隨著認知損害加重，其干預效果有限，后期影響患者的生活質量。CSVD所致VCI的危險因素包括可控的危險因素及不可控的危險因素，其中高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等為可控因素。現(xiàn)代醫(yī)學治療本病多針對危險因素治療，局限在膽堿酯酶抑制劑、鈣離子拮抗劑及興奮性氨基酸受體拮抗劑等，這類藥物副作用多，藥物成本高，患者依從性差。

CSVD所致VCI屬中醫(yī)學呆病范疇，《景岳全書》中提出了“癡呆”病名[7]。陳士鐸在《辨證錄·健忘門》指出“人有老年而健忘者，近事多不記憶，雖人述其前事，猶若茫然，此真健忘之極也……于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”。呆病雖病位在腦，然與心密切相關。腦雖為六神之府，神機之源，但從屬于心，心主神明，與神志關系密切。早在《素問·靈蘭秘典論》中就有“心者，君主之官也，神明出焉”，《靈樞·邪客》曰“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也”。在機體的生命活動中，各種致病因素導致脾胃升降運化失常、肺失宣降、肝失疏泄、腎蒸騰氣化失常、三焦通調水道失常，水濕內(nèi)生，積濕生痰，因痰生熱，痰熱上擾清竅，在下則彌漫心竅，腦心不接，心火上擾，以致心無所主，神無所依，發(fā)為癡呆。人至中老年，髓減氣衰，心腎不交，心火上擾，火郁煉津成痰，痰火上蒙心竅。證明痰與神密切相關，痰熱在癡呆致病的重要地位。鄧鐵濤教授認為，中風后以腎精虧虛，臟腑功能失調和風火痰瘀內(nèi)生夾雜為患，上擾腦竅，痹阻腦脈，腦神失養(yǎng)，神機失用，發(fā)為癡呆[8]。

第三、四批全國老中醫(yī)藥專家學術經(jīng)驗繼承工作指導老師萬遠鐵教授結合“心主神明”和“治痰即治呆”的觀點，認為CSVD所致VCI病機為痰蒙心竅，痰熱擾心，神明失養(yǎng)。故應用黃連溫膽湯合桃核承氣湯化裁創(chuàng)立了萬氏清心化痰湯治療CSVD所致VCI。方中黃連清心火，明神，為君藥；法半夏燥濕化痰和胃，與黃連配伍辛開苦降，竹茹清膽和胃，清熱化痰，橘紅行氣和胃消痞，降逆化痰，枳實降氣導滯，消痰除痞，使痰隨氣下，法半夏與竹茹、橘紅與枳實，溫涼并用，以增化痰和胃之力，強理氣化痰之功，共為臣藥；石菖蒲化痰開竅醒神，膽南星清火化痰，熄風定驚，瓜蔞子清熱化痰，茯神健脾利濕，寧心安神，郁金開郁除煩，桃仁活血破結，大黃味苦下泄，導熱下行，共為佐藥；甘草調和諸藥，為使藥。全方共奏清心化痰之功。前期臨床研究證實，黃連溫膽湯對VCI有明顯改善作用[9]。有動物實驗研究證實，黃連溫膽湯能增加血管性癡呆大鼠海馬微循環(huán)血流量，改善記憶功能[10]。桃核承氣湯能清除癡呆大鼠腦內(nèi)痰濁瘀毒，通過清除體內(nèi)“瘀毒”的作用，調節(jié)機體免疫功能，改善大鼠的認知功能，提高其學習、記憶能力[11]。本研究結果顯示，治療后治療組煩躁、夜寐不安癥狀評分均低于對照組(P<0.05)，說明萬氏清心化痰湯能明顯改善患者煩躁、夜寐不安癥狀，療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。

本研究選用臨床上常用的篩查、評價認知功能障礙的量表來評價患者的治療效果。MMSE操作簡易，應用廣泛，其敏感性為80%～90%，特異性為70%～80%，且不受文化程度的影響[12]。MoCA則有更高的敏感性，覆蓋重要的認知領域，測試時間短，適合臨床運用[12]。ADL是評價調查對象日常生活能力的可靠指標[13]。本研究結果顯示，2組治療后MMSE評分、MoCA評分、ADL評分均較本組治療前升高(P<0.05)，說明2組治療后均改善了患者的認知功能，提高了日常生活能力。

有研究認為，LDL-C升高能使腦小血管壁受損，管腔變窄，出現(xiàn)硬化或破裂，導致CSVD[14]。Hcy能通過氧化應激增強血管內(nèi)皮中基質金屬蛋白酶2(MMP-2)mRNA和蛋白的表達，使血管基質受損，破壞血腦屏障，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，進而引起CSVD[15]?，F(xiàn)代中醫(yī)研究證明，卒中與心、肝、脾胃、腎等臟腑關系密切，其病理產(chǎn)物為痰、瘀，痰濁阻滯可致LDL-C、Hcy 水平升高，促進動脈粥樣硬化，形成CSVD[16-17]。本研究結果顯示，2組治療后LDL-C、Hcy水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。說明萬氏清心化痰湯降低LDL-C、Hcy水平的療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。

綜上所述，萬氏清心化痰湯可明顯改善CSVD所致VCI患者的認知功能，提高日常生活能力，改善認知功能障礙癥狀，降低LDL-C、Hcy水平，值得臨床推廣應用。