通絡(luò)壯骨丸治療肝腎虧虛型膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究

馬曉東 陳俊安 朱元元 陳世雄 鐘 斌 馬曉松 韓 松 孫宏橋 鄧祖國

湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬公安縣中醫(yī)醫(yī)院骨科，湖北公安 434300

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是臨床上常見的老年退變性疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)腫大、疼痛、僵硬和活動(dòng)障礙，隨著年齡的增加發(fā)病率逐漸上升。有研究表明該病發(fā)展后期其致殘率高達(dá)50%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。但是目前對(duì)本病的治療仍是以緩解疼痛為主，尚未研發(fā)出特效的藥物能夠避免KOA的發(fā)生或延緩其發(fā)展，最終多數(shù)患者只能選擇膝關(guān)節(jié)置換[3-4]。中醫(yī)藥在治療慢性退變性疾病時(shí)效果明顯，近年來多數(shù)臨床指南[1，3]也開始推薦采用中醫(yī)藥治療KOA。

中醫(yī)認(rèn)為KOA屬于“痹證”的范疇，其病因病機(jī)主要是肝腎不足、風(fēng)寒濕邪氣外侵，證屬本虛標(biāo)實(shí)、本痿標(biāo)痹[5]。根據(jù)患者的主要臨床癥狀將其分為氣滯血瘀證、濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證、氣血虛弱證，其中以肝腎虧虛證居多[6]。中醫(yī)治療肝腎虧虛型KOA，多采用標(biāo)本兼治，基于以上理論依據(jù)，本院采用自制通絡(luò)壯骨丸來治療肝腎虧虛證KOA患者，并取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年12月湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬公安縣中醫(yī)醫(yī)院收治的68例肝腎虧虛型KOA患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各34例，其中觀察組男12例，女22例，平均年齡（64.82±2.67）歲，平均體重指數(shù)（body mass index，BMI）（21.91±3.74）kg/m2；對(duì)照組男10例，女24例，平均年齡（65.26±2.30）歲，平均BMI（20.65±3.15）kg/m2。兩組患者性別、年齡和BMI等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床已明確診斷為KOA；②辨證符合肝腎虧虛證，參照2015年版膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識(shí)[6]：主癥：關(guān)節(jié)隱隱作痛。次癥：腰膝酸軟無力，酸困疼痛，遇勞更甚。舌象脈象：舌質(zhì)紅，少苔；脈沉細(xì)無力；③影像學(xué)檢查符合kellgren-Lawrence分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；④所有患者簽署知情同意書且依從性好能按周期服藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往膝關(guān)節(jié)有嚴(yán)重創(chuàng)傷史者；②合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能障礙性疾病者；③相關(guān)藥物過敏者。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 雙醋瑞因膠囊（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150097，50 mg×10粒），每日兩次，每次一粒，連續(xù)服用8周。

1.2.2 觀察組 在服用雙醋瑞因膠囊基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用通絡(luò)壯骨丸，藥物組成：丹參113 g、骨碎補(bǔ)113 g、白芍113 g、雞血藤113 g、威靈仙91 g、枸杞68 g、狗脊68 g、續(xù)斷57 g、杜仲57 g、川芎68 g、桂枝57 g、三七34 g、牛膝34 g、獨(dú)活57 g、玄胡23 g、香附34 g、秦艽34 g、透骨草34 g、木瓜23 g、地龍23 g。由公安縣中醫(yī)院醫(yī)院藥劑科按照傳統(tǒng)制藥方法統(tǒng)一制作，服用方法：每次6 g，3次/d，溫開水送服，4周為1個(gè)療程，共服用2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)治療前、治療后4、8周兩組患者的國際膝骨性關(guān)節(jié)炎美國西部Ontario 和McMaster大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分（the Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index，WOMAC）、視 覺 模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)分、中醫(yī)癥候評(píng)分及治療8周后的臨床有效率進(jìn)行比較。

①膝關(guān)節(jié)功能障礙：治療前后用WOMAC評(píng)分[7]從關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、功能狀況幾個(gè)方面評(píng)估患者KOA癥狀嚴(yán)重程度，共24項(xiàng)，每項(xiàng)均計(jì)為0～4分5個(gè)等級(jí)，總分取值范圍為0～96分，分?jǐn)?shù)越高表明KOA癥狀越嚴(yán)重，反之表明患者的膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受到的影響越小。②VAS評(píng)分[8]：根據(jù)患者自己對(duì)疼痛度的描述進(jìn)行評(píng)分，10分代表疼痛劇烈，影響正常的生活；反之0分代表無疼痛感覺。③中醫(yī)癥候評(píng)分[6]：將疼痛、晨僵、腰膝酸軟、屈伸不利按病情輕重程度分為：無為0分、輕為1分、中為2分、重為4分4個(gè)等級(jí)，每個(gè)癥狀的取值范圍為0～16分。中醫(yī)證候總分為上述癥狀分值之和，取值范圍為0～64分，得分越低說明中醫(yī)證候越輕。④療效標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定，分為顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯好轉(zhuǎn)，甚至加重?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，服從正態(tài)分布且滿足方差齊性，采用t檢驗(yàn)；當(dāng)數(shù)據(jù)不服從正態(tài)性分布和方差齊性時(shí)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行變量變換使其滿足正態(tài)性和方差齊性，若經(jīng)變換后仍不滿足條件時(shí)用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后WOMAC評(píng)分比較

兩組治療前的WOMAC評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療4、8周時(shí)兩組的WOMAC評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療后4周與治療前比較（t=16.704，P＜0.001），治療后8周與治療前比較（t=30.313，P＜0.001）；對(duì)照組治療后4周與治療前比較（t=11.529，P＜0.001），治療后8周與治療前比較（t=16.948，P＜0.001），見表1。

表1 兩組患者治療前后WOMAC評(píng)分比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前后WOMAC評(píng)分比較（±s，分）

注：治療后4周與治療前比較，*P＜0.05；治療后8周與治療前比較，**P＜0.05

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2.2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較

兩組治療前VAS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療4、8周時(shí)兩組的VAS評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療后4周與治療前比較（t=30.964，P＜0.001），治療后8周與治療前比較（t=24.847，P＜0.001）；對(duì)照組治療后4周與治療前比較（t=23.185，P＜0.001），治療后8周與治療前比較（t=20.502，P＜0.001），見表2。

表2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較（±s，分）

注：治療后4周與治療前比較，*P＜0.05；治療后8周與治療前比較，**P＜0.05

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2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較

兩組治療前中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療4、8周時(shí)兩組的中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療后4周與治療前比較（Z=-4.948，P＜0.001），治療后8周與治療前比較（Z=-6.794，P＜0.001）；對(duì)照組治療后4周與治療前比較（Z=-2.119，P=-0.034），治療后8周與治療前比較（Z=-4.397，P＜0.001），見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較[M（P25，P75）]

2.4 兩組患者臨床治療有效率比較

觀察組的治療總有效率為91.18%，明顯高于對(duì)照組的70.58%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者臨床治療有效率比較[n（%）]

3 討論

KOA是臨床中常見的骨科疾病之一，有研究顯示世界上約2.5億人均患有不同程度的KOA[10]。KOA的常見臨床特點(diǎn)是關(guān)節(jié)軟骨的退變，軟骨下骨的增生硬化[11]，但其詳細(xì)的分子作用機(jī)制仍未完全探明，臨床上多采用非甾體抗炎藥抑制炎性因子的表達(dá)來達(dá)到治療KOA的目的[1，3]。雙醋瑞因是臨床上常用的IL-1抑制劑，雙醋瑞因和其活性代謝物大黃通過抑制IL-1轉(zhuǎn)換酶而減少IL-1β的產(chǎn)生和活性[12]，從而起到抗炎止痛的作用，同時(shí)也可影響軟骨基質(zhì)的形成，重塑軟骨結(jié)構(gòu)，但服藥周期較長。中醫(yī)藥治療KOA遵從整體觀，辨證論治，對(duì)于慢性損傷性疾病療效較好，成為了當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

中醫(yī)認(rèn)為KOA的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，多以肝腎虧虛為本，風(fēng)寒濕熱等外邪為標(biāo)，屬于“痹證”的范疇。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)KOA好發(fā)于老年人，女性多于男性。老年人多肝腎虧虛，正氣不足容易受到風(fēng)寒濕熱等外邪侵襲而發(fā)生疾病。當(dāng)外邪侵襲關(guān)節(jié)時(shí)，經(jīng)脈閉塞不通而表現(xiàn)出以膝關(guān)節(jié)疼痛為主的一系列癥狀[13]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為治療“痹證”應(yīng)當(dāng)以補(bǔ)益肝腎為根本，扶正祛邪，在顧護(hù)正氣的基礎(chǔ)上祛邪外出。通絡(luò)壯骨丸中牛膝、杜仲、枸杞、狗脊、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)能夠補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；獨(dú)活、威靈仙、透骨草、木瓜、桂枝、秦艽能夠祛風(fēng)除濕、散寒止痛；雞血藤、田七、丹參、地龍能夠活血通絡(luò)止痛；川芎、玄胡、香附能夠活血行氣，祛風(fēng)止痛；白芍能夠柔肝養(yǎng)陰止痛。以上諸藥，共奏補(bǔ)益肝腎、祛風(fēng)除濕、舒筋通絡(luò)之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[14]證實(shí)補(bǔ)益肝腎類中藥能夠改善患者關(guān)節(jié)軟骨的代謝水平，藥物中有效提取物能夠調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)平衡，也有研究報(bào)道補(bǔ)益肝腎類中藥能夠提高機(jī)體的免疫力。趙繼榮等[15]已經(jīng)證實(shí)杜仲中的有效成分可以通過調(diào)節(jié)雌激素水平、骨代謝相關(guān)細(xì)胞因子及護(hù)骨素的表達(dá)對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖分化綜合作用。牛膝提取物能夠抑制軟骨基質(zhì)降解、促進(jìn)膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞修復(fù)[16]。而祛風(fēng)除濕散寒類[17-19]中藥能夠改善KOA患者膝關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，如獨(dú)活能降低炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α及NO的高表達(dá)水平，減輕局部炎癥反應(yīng)。而丹參、雞血藤等活血化瘀類藥物能夠擴(kuò)張血管改善微循環(huán)，加速局部炎性致痛物質(zhì)的代謝，從而降低關(guān)節(jié)局部炎癥因子的累積，達(dá)到消炎止痛的目的[20-21]，以上研究結(jié)果從分子水平上為通絡(luò)壯骨丸治療KOA的有效性提供了一定的理論基礎(chǔ)。翟迎敏[22]對(duì)單純應(yīng)用通絡(luò)壯骨丸的臨床療效進(jìn)行探討，表明通絡(luò)壯骨丸能夠改善KOA患者疼痛、功能和關(guān)節(jié)活動(dòng)度。當(dāng)前中西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用治療KOA是研究熱點(diǎn)，羅慧臣等[23]研究結(jié)果表明中藥聯(lián)合雙醋瑞因膠囊能夠有效治療各期KOA，相比于單純應(yīng)用雙醋瑞因膠囊起效迅速，控制KOA患者疼痛、僵硬和功能障礙等整體效果明顯。這與本研究結(jié)果具有一致性。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者服藥4周后WOMAC評(píng)分、VAS評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分均明顯改善，服藥8周后基本癥狀已經(jīng)緩解（P＜0.05）。而對(duì)照組患者在服藥4周后WOMAC評(píng)分、VAS評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分也有改善，但效果無觀察組患者明顯（P＜0.05）。治療8周后觀察組患者的治療有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），說明與單純服用雙醋瑞因膠囊比較，加用通絡(luò)壯骨丸能夠更好地改善肝腎虧虛型患者的膝關(guān)節(jié)疼痛，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)功能、活動(dòng)度，提高臨床治療有效率。但本研究仍存在一定的不足之處：由于KOA以肝腎虧虛型為多見，所以本研究只證實(shí)了通絡(luò)壯骨丸對(duì)肝腎虧虛型KOA患者的有效性，對(duì)于其他辨證類型的KOA患者未進(jìn)行探討，在治療上存在一定的局限性；本研究樣本量不大，仍需后期進(jìn)行大樣本多中心的臨床試驗(yàn)。

綜上所述，采用雙醋瑞因聯(lián)合通絡(luò)壯骨丸治療肝腎虧虛型KOA起效迅速，效果顯著，縮短療程，值得臨床推廣應(yīng)用。