二甲雙胍和格列本脲在人體內(nèi)的血藥濃度及藥代動力學(xué)的比較

吳玉平，劉平平，魏倩倩，孫國棟

（1.山東省聊城市茌平區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，山東 聊城 252100；2.聊城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山東 聊城 252100）

二甲雙胍是一種臨床應(yīng)用較為廣泛的雙胍類降糖藥。此藥可作用于胰島β細(xì)胞外的組織和細(xì)胞，有效地改善2型糖尿病患者對葡萄糖的耐受性，減輕其體內(nèi)的胰島素抵抗，同時可抑制人體腸道對葡萄糖的吸收。有研究結(jié)果顯示[1]，二甲雙胍除了具有降血糖的作用外，還具有降低人體總膽固醇和甘油三酯的作用，因此非常適合肥胖型的2型糖尿病患者使用。格列本脲屬于磺脲類第二代長效促泌劑。此藥具有刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素的所用。本次研究主要對比分析二甲雙胍和格列本脲在人體內(nèi)的血藥濃度及藥代動力學(xué)的情況。

1 材料與方法

1.1 試驗用的藥品及儀器

本次研究使用的藥物為：鹽酸二甲雙胍腸溶微丸膠囊（生產(chǎn)廠家：北京圣永制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20058567，規(guī)格：250 mg/粒）；格列本脲(生產(chǎn)廠家：天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020270，規(guī)格：2.5 mg/片)。本次研究使用的儀器為：全自動高效液相色譜儀。

1.2 受試者的選擇及分組

選取近期在山東省聊城市茌平區(qū)人民醫(yī)院接受體檢的46例健康男性作為研究對象。這46例男性的年齡為20～23歲，體重為54～75 kg，收縮壓為120～132 mmHg，舒張壓為65～80 mmHg。所有受試者心、肝、肺等重要器官的功能都正常。其在參與本次研究前的兩周內(nèi)均未服用過任何可影響本次研究結(jié)果的藥物。所有受試者在參與本次研究期間均禁煙禁酒，食用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)餐，并簽署了自愿參加本次研究的知情同意書。將46受試者分為A組和B組，每組各23例受試者。兩組受試者的一般資料相比，P＞0.05，存在可比性。

1.3 試驗方法及血樣采集方法

對兩組受試者進(jìn)行雙周期和雙交叉的給藥試驗，使用的藥物為鹽酸二甲雙胍腸溶微丸膠囊和格列本脲。具體的試驗和給藥方法為：先給A組受試者使用鹽酸二甲雙胍腸溶微丸膠囊，使用的劑量為2粒；給B組受試者使用格列本脲，使用的劑量為2片。兩組受試者均在早晨6點空腹?fàn)顟B(tài)下服藥，用溫水送服藥物。在服藥后4 h后方可進(jìn)食。隔天后，給A組受試者使用格列本脲，使用的劑量為2片；給B組受試者使用鹽酸二甲雙胍腸溶微丸膠囊，使用的劑量為2粒。服藥的時間和方法同上[2]。在兩組受試者每次服藥后的1 h、3 h、6 h和12 h，分別抽取其上肢靜脈血4 mL。對取得的血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理（處理時的轉(zhuǎn)速為2500轉(zhuǎn)/min）后，提取上層的血清。將取得的血清標(biāo)本放置在零下20℃的環(huán)境中保存[3]。

1.4 所有受試者血藥濃度及藥代動力學(xué)各項指標(biāo)的測定

1.4.1 所有受試者二甲雙胍血藥濃度及藥代動力學(xué)各項指標(biāo)的測定 量取所有受試者不同時間段采集的血清標(biāo)本各0.2 mL。向所有血清標(biāo)本中加入0.6 mL的乙腈，然后搖動試管，使乙腈和血清標(biāo)本混合均勻。對混合后的標(biāo)本進(jìn)行離心處理（處理時的轉(zhuǎn)速為1200轉(zhuǎn)/min，時間為10 min），提取其上清液0.6 mL。將取得的上清液用45℃的氮?dú)膺M(jìn)行吹干，向殘留物中加入0.15 mL的不含有B7的流動相復(fù)溶液，隨后使用全自動高效液相色譜儀對殘留物進(jìn)行30μL的進(jìn)樣分析，分析的項目包括血藥濃度和藥代動力學(xué)的各項指標(biāo)。

1.4.2 所有受試者格列本脲血藥濃度及藥代動力學(xué)各項指標(biāo)的測定 量取所有受試者不同時間段采集的血清標(biāo)本各1 mL。向所有血清標(biāo)本中加入0.05 mL的內(nèi)標(biāo)液（濃度為5μg/L的格列美脲溶液）及0.2 mL的濃度為0.1 mol/L的鹽酸，再向其中加入5 mL的乙酸乙酯，對其進(jìn)行1 min的渦旋處理，然后對其進(jìn)行離心處理（處理時的轉(zhuǎn)速為2000轉(zhuǎn)/min，時間為5 min），提取其中的有機(jī)相4 mL。將取得的有機(jī)相放入冷凍離心濃縮機(jī)中進(jìn)行凍干處理，然后向殘留物中加入0.16 mL的流動相復(fù)溶液，隨后使用全自動高效液相色譜儀對殘留物進(jìn)行50μL的進(jìn)樣分析，分析的項目包括血藥濃度和藥代動力學(xué)的各項指標(biāo)。

1.5 觀察指標(biāo)

對比用藥后不同時間段所有受試者體內(nèi)的血藥濃度和藥代動力學(xué)的各項指標(biāo)。其中藥代動力學(xué)的指標(biāo)包括：末端消除速率（Ke）、末端消除半衰期（t1/2）、藥峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時間（Tmax）、藥時曲線下面積（AUC）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對本次研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 所有受試者用藥后不同時間段二甲雙胍及格列本脲血藥濃度的對比

所有受試者在用藥1 h、3 h、6 h和12 h后，其體內(nèi)二甲雙胍的血藥濃度和格列本脲的血藥濃度大體相當(dāng)，P＞0.05。詳見表1。

表1 所有受試者用藥后不同時間段二甲雙胍及格列本脲血藥濃度的對比（ ng/mL，±s）

表1 所有受試者用藥后不同時間段二甲雙胍及格列本脲血藥濃度的對比（ ng/mL，±s）

時間 二甲雙胍的血藥濃度 t值 P值 格列本脲的血藥濃度 t值 P值用藥后1 h 680.67±234.12 0.51 ＞0.05 671.45±236.18 0.19 ＞0.05用藥后3 h 946.51±320.89 0.05 ＞0.05 957.42±311.76 0.94 ＞0.05用藥后6 h 440.98±95.31 0.74 ＞0.05 429.85±104.39 0.68 ＞0.05用藥后12 h 94.52±39.05 0.26 ＞0.05 95.16±38.28 0.60 ＞0.05

2.2 所有受試者用藥6h后二甲雙胍及格列本脲藥代動力學(xué)各項指標(biāo)的比較

所有受試者在用藥6 h后，其體內(nèi)二甲雙胍的各項藥代動力學(xué)指標(biāo)和格列本脲的各項藥代動力學(xué)指標(biāo)大體相當(dāng)，P＞0.05。詳見表2。

表2 所有受試者用藥6 h后二甲雙胍及格列本脲藥代動力學(xué)各項指標(biāo)的比較（±s）

表2 所有受試者用藥6 h后二甲雙胍及格列本脲藥代動力學(xué)各項指標(biāo)的比較（±s）

藥代動力學(xué)指標(biāo) 二甲雙胍 t值 P值 格列本脲 t值 P值Ke（1/h） 0.281±0.043 0.28 ＞0.05 0.289±0.067 0.97 ＞0.05 t1/2（h） 2.67±0.41 0.17 ＞0.05 2.60±0.56 0.71 ＞0.05 Cmax（ng/mL） 1112.56±350.97 1.00 ＞0.05 1118.75±337.45 0.76 ＞0.05 Tmax（h) 2.56±0.76 0.16 ＞0.05 3.14±0.87 0.73 ＞0.05 AUC（ng·h·mL-1） 5674.78±1056.43 0.10 ＞0.05 5686.51±1076.54 0.63 ＞0.05

3 討論

二甲雙胍和格列本脲都是臨床上常用的降糖藥，且均具有較強(qiáng)的降糖效果。不過，二者在人體內(nèi)的降糖機(jī)制和藥效持續(xù)的時間并不相同。其中，二甲雙胍的劑型較多，其不同的劑型藥效持續(xù)的時間存在較大的差異，但所有二甲雙胍類藥物的降糖機(jī)制均為通過降低腸道對糖分的吸收和抑制腸道內(nèi)糖原的異生來降低血糖。格列本脲是一種長效降糖藥。此藥的降糖機(jī)制為通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素來降低血糖。目前，臨床上常將這兩種降糖藥聯(lián)合使用，以便獲得更好的降糖效果。從藥理學(xué)的角度來說，當(dāng)將兩種降糖藥聯(lián)合使用時，決定其療效和不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)鍵是看這兩種降糖藥的血藥濃度和藥代動力學(xué)是否具有等效性。兩種降糖藥的血藥濃度和藥代動力學(xué)的差距越小，其聯(lián)合使用的效果就越好，引起不良反應(yīng)的幾率就越低[4]。

在本次研究中我們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和格列本脲在人體內(nèi)的血藥濃度高峰都出現(xiàn)在用藥后的3 h左右，且在人體內(nèi)的代謝時間均在12 h左右。這說明，二甲雙胍和格列本脲在人體內(nèi)的血藥濃度具有等效性。在本次研究中我們還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和格列本脲在人體內(nèi)的各項藥代動力學(xué)指標(biāo)十分相似。這說明，二甲雙胍和格列本脲在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)具有等效性。

目前，臨床上可用于檢測二甲雙胍血藥濃度的方法有很多。本次研究使用乙腈作為檢測二甲雙胍血藥濃度的流動相，不僅操作簡單，而且結(jié)果準(zhǔn)確。同時，本次研究在檢測二甲雙胍的血藥濃度時，使用氮?dú)鈱θ〉玫纳锨逡簶?biāo)本進(jìn)行吹干處理，有效地減少了上清液標(biāo)本受到的破壞，提高了檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性[5]。這一方法值得在臨床檢測工作中推廣使用。

在本次研究中，我們選擇了46例健康男性作為研究對象。這46例男性在用藥的過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖等不良反應(yīng)。這說明，在試驗用量的前提下使用二甲雙胍和格列本脲的安全性很高。本次研究使用的是雙周期和雙交叉給藥的試驗方式。與傳統(tǒng)的單周期單循環(huán)給藥的試驗方式相比，雙周期和雙交叉給藥的試驗方式不僅能提高試驗的準(zhǔn)確性，還能有效降低受試者發(fā)生不良反應(yīng)的幾率。本次研究使用的二甲雙胍劑型為鹽酸二甲雙胍腸溶微丸膠囊，未對二甲雙胍的其他劑型進(jìn)行研究。這可能會對本次研究的結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

本次研究的結(jié)果證實，二甲雙胍和格列本脲在人體內(nèi)的血藥濃度及藥代動力學(xué)具有等效性。