藥物臨床試驗(yàn)在新型冠狀病毒肺炎疫情防控期間的運(yùn)行管理

周燕，羅璇，呂金鵬，楊宏昕，張勇

·新型冠狀病毒專欄·

藥物臨床試驗(yàn)在新型冠狀病毒肺炎疫情防控期間的運(yùn)行管理

周燕，羅璇，呂金鵬，楊宏昕，張勇

010017 呼和浩特，內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)處

2019 年 12 月以來(lái)，新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情迅速蔓延，我國(guó) 30 個(gè)省市自治區(qū)相繼啟動(dòng)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級(jí)響應(yīng)。為做好COVID-19 疫情防控，我國(guó)多個(gè)部門根據(jù)新型冠狀病毒病原體的特點(diǎn)及COVID-19 臨床診療經(jīng)驗(yàn)發(fā)布了一系列診療與防控指南[1]。全國(guó) 886 家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，其中 569 家機(jī)構(gòu)所屬醫(yī)院是設(shè)有發(fā)熱門診的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，191 家機(jī)構(gòu)所屬醫(yī)院是定點(diǎn)救治醫(yī)療機(jī)構(gòu)，165 家機(jī)構(gòu)所屬醫(yī)院既設(shè)有發(fā)熱門診又是定點(diǎn)救治醫(yī)療機(jī)構(gòu)。這對(duì)在我國(guó)必須依托醫(yī)療機(jī)構(gòu)才能有效開(kāi)展的臨床試驗(yàn)提出了前所未有的挑戰(zhàn)。我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)積極應(yīng)對(duì)，本著對(duì)受試者及臨床試驗(yàn)從業(yè)人員健康安全考慮，兼顧臨床試驗(yàn)在抗擊COVID-19 疫情時(shí)期能夠規(guī)范、持續(xù)、有效開(kāi)展的工作原則[2]，對(duì)本院藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)工作制訂運(yùn)行管理措施。

1 制定臨床試驗(yàn)相關(guān)的疫情防控方案

1.1 制定預(yù)案

藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)工作首先應(yīng)與各級(jí)政府及醫(yī)院內(nèi)部對(duì)新型冠狀病毒肺炎的防控要求保持一致。根據(jù)內(nèi)蒙古自治區(qū)啟動(dòng)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級(jí)響應(yīng)精神要求，我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室于 2020 年 1 月 29 日通過(guò)機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站緊急發(fā)布了《藥物臨床試驗(yàn)防控疫情相關(guān)工作指引》和《應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的試驗(yàn)藥物郵寄發(fā)放 SOP》。

1.2 建立新冠疫情風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估機(jī)制，完善機(jī)構(gòu)管理制度

因全國(guó)各地疫情發(fā)展?fàn)顩r不同，會(huì)形成低、中、高不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的地區(qū)，不同地區(qū)所產(chǎn)生的人口流動(dòng)及其可能形成的疫情傳播風(fēng)險(xiǎn)需要進(jìn)行科學(xué)的估計(jì)與防范。根據(jù)人員出示的國(guó)家電子健康碼區(qū)分不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，制定新冠疫情風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估機(jī)制。機(jī)構(gòu)辦公室人員、臨床協(xié)調(diào)員（CRC）、研究者及受試者出差、探親、出游等離開(kāi)本市返回工作崗位，需先進(jìn)行核酸檢測(cè)，測(cè)定結(jié)果為陰性才可入病房進(jìn)行工作。外地來(lái)訪人員需攜帶當(dāng)?shù)?本地 7 天內(nèi)核酸檢測(cè)報(bào)告。

2020 年 3 月 20 日呼和浩特白塔機(jī)場(chǎng)被定為首都國(guó)際航班分流機(jī)場(chǎng)，呼和浩特市新冠肺炎患者居全國(guó)前列，隨之欲開(kāi)展新冠肺炎藥物臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目增多，機(jī)構(gòu)需在變化莫測(cè)的疫情局勢(shì)下，不斷完善應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的相關(guān)研究議程及評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，做到符合國(guó)務(wù)院《關(guān)于規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知》的要求。

1.3 規(guī)范各級(jí)人員管理

1.3.1 COVID-19 防護(hù)培訓(xùn) 機(jī)構(gòu)辦公室工作人員及CRC通過(guò)機(jī)構(gòu)辦公室發(fā)布的網(wǎng)絡(luò)鏈接接受線上 COVID-19 防控知識(shí)培訓(xùn)。研究者/CRC 對(duì)來(lái)院受試者做好新型冠狀病毒防護(hù)的宣教工作，規(guī)劃受試者來(lái)院后的訪視路線，減少受試者的恐懼情緒。

1.3.2 做好 COVID-19 排查工作 要求 CRC 根據(jù)每日疫情及時(shí)開(kāi)展自身和準(zhǔn)備來(lái)院受試者的 COVID-19 排查工作，如有 COVID-19 相關(guān)癥狀及流行病學(xué)接觸史的人員，立即上報(bào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)部門。本地公共衛(wèi)生事件處于二級(jí)響應(yīng)及以上時(shí)，CRC 需通過(guò) CRC 微信群中發(fā)布的小程序匯報(bào)每日身體狀況。

1.3.3留存受試者訪視軌跡 每次來(lái)院訪視結(jié)束后，CRC 通過(guò)掃描機(jī)構(gòu)公布的二維碼進(jìn)行來(lái)院訪視信息填報(bào)，包括：CRC 姓名、項(xiàng)目編號(hào)、受試者姓名、受試者電話、受試者出發(fā)地址、出行方式、本次訪視接觸到的研究者、訪視實(shí)際發(fā)生日期、本次訪視持續(xù)時(shí)間、是否在窗口期、超窗時(shí)間。

1.3.4 防護(hù)措施 要求申辦方為受試者、CRC、研究者提供開(kāi)展訪視工作所應(yīng)具備的防護(hù)物資及消毒用品。臨床試驗(yàn)中根據(jù)不同診療區(qū)域和所從事醫(yī)療操作的暴露風(fēng)險(xiǎn)配備相應(yīng)的防護(hù)用品[3]，按照《內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒感染的肺炎醫(yī)務(wù)人員防護(hù)指南》執(zhí)行（表 1）。

1.4 開(kāi)展 COVID-19 臨床試驗(yàn)相關(guān)科普工作

鑒于國(guó)家、企業(yè)、公眾對(duì) COVID-19 臨床試驗(yàn)工作的重視和關(guān)注，截至 2020 年 4 月 4 日，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心登記的臨床試驗(yàn)數(shù)量累計(jì)達(dá) 567 項(xiàng)。機(jī)構(gòu)辦公室人員把握時(shí)機(jī)，利用各種線上形式積極開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的科普工作，鼓勵(lì)研究者對(duì) COVID-19 相關(guān)臨床研究進(jìn)行討論，及時(shí)解答社會(huì)各界關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題，主動(dòng)回應(yīng)社會(huì)關(guān)切，合理引導(dǎo)各方預(yù)期[4]。

2 機(jī)構(gòu)辦公室適時(shí)調(diào)整工作流程

2.1 開(kāi)通多種溝通渠道

機(jī)構(gòu)辦公室暫停接受現(xiàn)場(chǎng)資料遞交，蓋章原件統(tǒng)一以郵寄方式接收，所有版本文件向機(jī)構(gòu)辦公室郵箱發(fā)送電子版本，機(jī)構(gòu)辦公室根據(jù)文件必要性自行打印備案。機(jī)構(gòu)辦公室采用電話或郵件形式進(jìn)行業(yè)務(wù)咨詢及審核工作，申辦方/合同研究組織（CRO）、臨床研究服務(wù)公司（SMO）主動(dòng)瀏覽機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站發(fā)布的信息。因臨床試驗(yàn)項(xiàng)目眾多，方案各異，機(jī)構(gòu)辦公室、申辦方/CRO、SMO、研究者應(yīng)加強(qiáng)聯(lián)系，各臨床試驗(yàn)項(xiàng)目可根據(jù)自身試驗(yàn)特點(diǎn)針對(duì)具體問(wèn)題具體處理，機(jī)構(gòu)郵箱、辦公電話、官方網(wǎng)站“互動(dòng)專欄”、機(jī)構(gòu)微信群均接受項(xiàng)目咨詢。

表 1 臨床試驗(yàn)（非 COVID-19 臨床試驗(yàn)）防護(hù)建議

2.2 前置合同審閱流程

為保證未簽訂合同項(xiàng)目的試驗(yàn)也能在疫情期間切實(shí)有力的推進(jìn)，已通過(guò)機(jī)構(gòu)辦公室立項(xiàng)資料審查的項(xiàng)目，可先行進(jìn)行合同審核，關(guān)于本院合同事宜通過(guò)機(jī)構(gòu)郵箱進(jìn)行溝通[5]，郵件正文需注明項(xiàng)目名稱、申辦方、聯(lián)系人等必要信息，機(jī)構(gòu)就合同模板、合同起草的注意事項(xiàng)、合同審核要點(diǎn)、檢查費(fèi)用明細(xì)等信息進(jìn)行回復(fù)。

3 嚴(yán)格規(guī)范防疫期間臨床試驗(yàn)的隨訪流程

3.1 提前規(guī)劃訪視程序，優(yōu)化訪視流程

3.1.1 受試者訪視形式的確定 各項(xiàng)目主要研究者安排研究團(tuán)隊(duì)成員對(duì)各自在研項(xiàng)目的近期訪視進(jìn)行梳理，研究者對(duì)受試者的新冠疫情風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)受試者的疾病特點(diǎn)、用藥特點(diǎn)、訪視所處階段的特點(diǎn)、所處地點(diǎn)和環(huán)境特點(diǎn)對(duì)受試者訪視做出部署計(jì)劃，決定具體隨訪方式（圖 1），研究者在遵循受試者安全與試驗(yàn)方案要求相平衡的原則[6-8]的同時(shí)，保證受試者盡可能得到方案規(guī)定的相關(guān)治療和醫(yī)學(xué)判斷。在疫情風(fēng)險(xiǎn)低的時(shí)間段及可有效規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的情況下，仍以來(lái)院訪視為主要訪視形式。

3.1.2 研究者的確定 需確定隨訪當(dāng)日的具體研究人員，由于疫情工作支援外地?zé)o法完成隨訪的研究者，盡量在窗口期內(nèi)安排項(xiàng)目組內(nèi)其他授權(quán)的研究者進(jìn)行。

3.2 來(lái)院訪視管理

需注射使用的試驗(yàn)藥物，不能郵寄，受試者必須來(lái)院隨訪。研究者、研究護(hù)士、CRC 統(tǒng)籌安排受試者到院隨訪時(shí)間，做好受試者的獨(dú)立隨訪工作，避免同一時(shí)間段多個(gè)受試者前來(lái)隨訪，保證“一人一診一室”，優(yōu)化訪視流程，減少單個(gè)受試者的隨訪時(shí)間。訪視室盡量開(kāi)窗通風(fēng)，保持空氣流通。臺(tái)面、電腦屏幕、鍵盤、打印機(jī)、受試者文件夾等用500 mg/L 含氯消毒劑擦拭物體表面，地面用 1000 ~ 5000 mg/L 含氯消毒劑噴灑消毒[9]。醫(yī)療廢物應(yīng)分類收集，并按照類別放置于防滲、防漏、防銳器的專用包裝物或密閉的容器內(nèi)。醫(yī)療廢物專用包裝物、容器，應(yīng)有明顯的中英文警示標(biāo)識(shí)。

對(duì)在本地居住但參加其他中心臨床研究的受試者，無(wú)法赴該中心接受隨訪的，如本地中心有相同項(xiàng)目，本地中心研究者經(jīng)申辦方培訓(xùn)及受試者入組中心主要研究者授權(quán)后，受試者可在本地中心開(kāi)展替代性跨中心隨訪，研究方案執(zhí)行受試者入組中心方案版本，訪視開(kāi)展形式按本地中心要求執(zhí)行。

圖 1 訪視流程圖

3.3 遠(yuǎn)程訪視管理

單純領(lǐng)取藥物的訪視，如受試者不能來(lái)院，CRC 安排研究者和受試者進(jìn)行非接觸訪視，研究者通過(guò)遠(yuǎn)程評(píng)估確認(rèn)受試者情況符合繼續(xù)使用試驗(yàn)藥物的標(biāo)準(zhǔn)，才能通過(guò)寄送方式發(fā)放試驗(yàn)藥物。

需評(píng)估檢查結(jié)果后發(fā)藥的訪視，如受試者因隔離、交通管制或其他原因?qū)е虏荒軄?lái)院按時(shí)完成原計(jì)劃訪視的，研究者與申辦方確認(rèn)是否能夠適當(dāng)延長(zhǎng)檢查窗口期[9]，并在征得項(xiàng)目組同意的前提下可以建議受試者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行檢查，研究者遠(yuǎn)程審閱判斷。

3.4 訪視記錄

所有隨訪必須詳細(xì)記錄在電子病歷系統(tǒng)中[10]，保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性是疫情下的工作難點(diǎn)，但仍然是重點(diǎn)。除研究方案訪視記錄要點(diǎn)外，增加對(duì)與項(xiàng)目有關(guān)的溝通記錄，詳實(shí)記錄隨訪變更的原由、隨訪具體形式、關(guān)注受試者此期間的不良反應(yīng)、合并用藥、試驗(yàn)藥物發(fā)放方式的變化等情況。告知受試者完整保留就診記錄、檢驗(yàn)/檢查報(bào)告單、發(fā)票等原始資料，下次訪視時(shí)需帶回與臨床試驗(yàn)相關(guān)的所有資料。所有訪視方式的改變、方案偏離、方案違背均需按流程上報(bào)倫理委員會(huì)。

4 臨床試驗(yàn)藥物管理

4.1 臨床試驗(yàn)藥房環(huán)境

根據(jù)我院臨床試驗(yàn)藥房所處位置，對(duì)臨床試驗(yàn)取藥所涉范圍進(jìn)行“三區(qū)兩通道”設(shè)置，分為藥物交接區(qū)、緩沖區(qū)、藥物儲(chǔ)存區(qū)（藥物儲(chǔ)存室、藥物回收室）。機(jī)構(gòu)藥物管理員走員工通道，藥物配送、科室藥物管理員/CRC 領(lǐng)藥走專用通道，所有藥物交接只在藥物交接區(qū)進(jìn)行，外部人員不得進(jìn)入緩沖區(qū)。

4.2 試驗(yàn)藥物庫(kù)存管理

各項(xiàng)目監(jiān)查員認(rèn)真評(píng)估負(fù)責(zé)項(xiàng)目藥物在試驗(yàn)藥房的庫(kù)存量，統(tǒng)籌安排，要求一個(gè)月內(nèi)的用藥量最多安排一次派送。藥物接收、保存執(zhí)行機(jī)構(gòu)《藥物的接收、保存、分發(fā)、回收、退還、銷毀的SOP》。

4.3 試驗(yàn)藥物郵寄

試驗(yàn)藥物在郵寄前，試驗(yàn)藥房藥師需先獲取藥物的穩(wěn)定性報(bào)告，藥物郵寄需滿足該藥物的儲(chǔ)存要求。

若情況許可，試驗(yàn)藥物可以由科室藥物管理員/CRC 從臨床試驗(yàn)藥房領(lǐng)取后，按照申辦方許可的方式進(jìn)行郵寄。科室藥物管理員/CRC 在郵寄試驗(yàn)藥物前需再次核對(duì)藥物名稱、藥物數(shù)量、受試者編號(hào)、藥物隨機(jī)號(hào)，確保寄出的藥物正確無(wú)誤。若涉及日記卡/問(wèn)卷，可隨試驗(yàn)藥物一起寄送給受試者。CRC 聯(lián)系快遞員取件，及時(shí)將快遞單號(hào)告知受試者，保留快遞底單至項(xiàng)目受試者文件夾中。待快遞簽收后，CRC 需指導(dǎo)受試者對(duì)藥物進(jìn)行拍照以確認(rèn)藥物數(shù)量、藥物包裝狀態(tài)，CRC 將郵寄的溫控記錄、物流路徑截圖打印留存至項(xiàng)目受試者文件夾中。

4.4 試驗(yàn)藥物回收

受試者在收到本次藥物后，將所有剩余藥物封存，不可再次拆開(kāi)服用，啟用新的日記卡進(jìn)行記錄，剩余藥物、已使用藥物空包裝、已使用日記卡/問(wèn)卷待受試者來(lái)院訪視時(shí)回收。

4.5 藥房工作量對(duì)比

從臨床試驗(yàn)藥房 2020 年與 2019 年各季度工作量對(duì)比發(fā)現(xiàn)，規(guī)范管理各方操作后，疫情對(duì)在我中心開(kāi)展的臨床試驗(yàn)未見(jiàn)明顯影響（圖2）。

5 討論

藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理呈縱橫交錯(cuò)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[11]，機(jī)構(gòu)辦公室及時(shí)建立機(jī)構(gòu)服務(wù)流程，盡量不影響試驗(yàn)的進(jìn)度。

工作流程方面，工作從“串聯(lián)”形式改為“并聯(lián)”形式，程序不減少，多項(xiàng)工作同步開(kāi)展，這對(duì)機(jī)構(gòu)部門間的溝通機(jī)制、人員管理、工作靈活度的把控提出了更高要求。

人員管理方面，疫情期間做好防護(hù)措施對(duì)降低交叉感染風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，機(jī)構(gòu)辦公室及研究團(tuán)隊(duì)加強(qiáng)對(duì)CRC 及受試者的管理?？剖覂?nèi)進(jìn)行的樣本操作，可能受到受試者血液、體液、分泌物等物質(zhì)噴濺，需遵守院內(nèi)發(fā)布的防護(hù)指南，否則取消操作。在院訪視結(jié)束后，CRC 必須把受試者院內(nèi)的行動(dòng)軌跡通過(guò)掃碼備案。

試驗(yàn)操作層面，突發(fā)的疫情對(duì)很多工作都是挑戰(zhàn)，比如患者無(wú)法隨訪、研究者無(wú)法履職、監(jiān)查員無(wú)法現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查等。從倫理角度出發(fā)，疫情的防控救治體系的內(nèi)涵不僅包括對(duì)疫情直接受害者的救治，也應(yīng)該確保對(duì)其他人群所急需的持續(xù)的基本醫(yī)療，如確保臨床試驗(yàn)受試者持續(xù)參與研究之可能。美國(guó)食品藥品監(jiān)管局（FDA）2020 年 3 月 18 日發(fā)布《FDA Guidance on Conduct of Clinical Trials of Medical Products during COVID-19 Pandemic》[12]，歐洲藥監(jiān)局（EMA）3 月 20 日發(fā)布《Guidance on Management of Clinical Trials during COVID-19 (Coronavirus) Pandemic》[13]，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）4 月 30 日發(fā)布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》[14]，這些對(duì)疫情期間藥物臨床試驗(yàn)的開(kāi)展和管理提供了建議和指導(dǎo)。各地區(qū)在不同疫情局勢(shì)下，探索出適合本區(qū)域、本中心有效推進(jìn)臨床試驗(yàn)開(kāi)展的策略很重要。各方人員應(yīng)充分考慮緊急狀態(tài)下臨床試驗(yàn)開(kāi)展可能面臨的問(wèn)題，結(jié)合對(duì)疾病認(rèn)知的進(jìn)展和科學(xué)評(píng)價(jià)的需要，對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中受試者入組、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和評(píng)價(jià)方法、隨訪策略等進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，提出可行的替代方法，確保能夠獲得研究數(shù)據(jù)，并保證其質(zhì)量和可追溯性[15-16]。

國(guó)內(nèi)多家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)推出“臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遠(yuǎn)程監(jiān)查平臺(tái)”，為臨床試驗(yàn)各方開(kāi)展工作提供一定參考。但目前大多數(shù)歐盟成員國(guó)出于保護(hù)受試者權(quán)利的考慮不允許采用所謂的“遠(yuǎn)程源數(shù)據(jù)驗(yàn)證”（例如向申辦者提供病歷復(fù)印件或遠(yuǎn)程查閱電子病歷），信息化過(guò)程中出現(xiàn)的隱私泄漏、多系統(tǒng)互通互認(rèn)等問(wèn)題，均有待相關(guān)技術(shù)和法律的進(jìn)一步完善[17]。機(jī)構(gòu)應(yīng)積極增加內(nèi)部質(zhì)控頻率，盡可能及時(shí)準(zhǔn)確地識(shí)別、評(píng)估有可能產(chǎn)生的各級(jí)各類風(fēng)險(xiǎn)。

圖 2 臨床試驗(yàn)藥房工作量對(duì)比

新冠肺炎疫情對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的開(kāi)展帶來(lái)諸多困難與挑戰(zhàn)，機(jī)構(gòu)辦公室作為臨床試驗(yàn)的管理者，應(yīng)以此次疫情為契機(jī)，積極與臨床試驗(yàn)體系中的多方通力合作，完善臨床試驗(yàn)應(yīng)急管理體系，探索臨床試驗(yàn)中的數(shù)字化、遠(yuǎn)程化、智能化建設(shè)，促使臨床試驗(yàn)各方提高工作效率及應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的能力。

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內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院院內(nèi)基金（2019YN27）

張勇，Email：zyong69@126.com

2021-04-13

10.3969/j.issn.1673-713X.2021.04.013