新型冠狀病毒肺炎合并橫紋肌溶解綜合征診治的臨床探索

姚秀娟 謝寶松 黃麗萍 陳愉生

福建省立醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,福州 350001

橫紋肌溶解綜合征是指由各種原因所致的橫紋肌的破壞和崩解,其細(xì)胞內(nèi)成分肌酸激酶、肌紅蛋白等進(jìn)入血液循環(huán),引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂,甚至導(dǎo)致急性腎功能衰竭,嚴(yán)重威脅生命。常見(jiàn)原因有高熱、創(chuàng)傷、肌肉過(guò)度運(yùn)動(dòng)或制動(dòng)、感染、藥物、中毒、肌病等[1],其中病毒感染并發(fā)橫紋肌溶解綜合征不太常見(jiàn)。當(dāng)前,新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情席卷全球。我們?cè)谥г錆h整建制接管隔離病房的救治過(guò)程中收治了1例新型冠狀病毒肺炎合并橫紋肌溶解綜合征并進(jìn)行了相關(guān)診治的臨床探索,現(xiàn)將該患者的臨床資料總結(jié)如下。

1 臨床資料

患者,男,60歲,公務(wù)員,主因發(fā)熱、乏力就診?；颊哂?020年1月25日出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高達(dá)38℃,伴乏力、咽干,自行服用阿奇霉素后無(wú)明顯好轉(zhuǎn),仍有發(fā)熱,并出現(xiàn)輕微咳嗽,咳少量白痰,伴肌肉酸痛,無(wú)明顯氣促。診斷“病毒性肺炎”查胸部CT示雙肺散在多發(fā)磨玻璃影(圖1),自服左氧氟沙星、奧司他韋、連花清瘟膠囊無(wú)好轉(zhuǎn)。診斷“病毒性肺炎”,既往糖尿病15年,平素予“阿卡波糖1片,3次/d；門(mén)冬胰島素30早22 U、晚24 U”控制血糖,空腹血糖控制6 mmol/L,餐后血糖9～10 mmol/L。吸煙30年,20支/d；飲酒30年,白酒2兩/d。入院體檢:體溫38℃,脈搏90次/min,呼吸頻率20次/min,血壓140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),指尖脈氧飽和度93%(未吸氧),意識(shí)清楚,全身皮膚未見(jiàn)皮疹及脫屑,無(wú)杵狀指。入院后給予干擾素α-2b霧化吸入抗病毒、莫西沙星抗感染等,住院期間活動(dòng)后感輕微氣促,予以鼻導(dǎo)管吸氧。2月4日(發(fā)病第11天)出現(xiàn)雙下肢肌肉劇烈疼痛,無(wú)法下地行走,雙足底明顯,體溫37.3～37.5℃,期間曾出現(xiàn)排醬油樣尿,未行相關(guān)檢查。2月8日生化檢查:總膽紅素23.2μmol/L,直接膽紅素10.1μmol/L,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶111 U/L,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶213 U/L,肌酸激酶11 842 U/L,乳酸脫氫酶2 347 U/L,羥丁酸脫氫酶1 959 U/L,電解質(zhì)正常,肌紅蛋白＞12 000 μg/L,見(jiàn)表1。床邊心電圖及下肢動(dòng)靜脈彩超未見(jiàn)異常,尿常規(guī):尿糖3+,尿膽紅素(-),潛血(+++),紅細(xì)胞80個(gè)/μl,考慮“橫紋肌溶解綜合征”,予以積極水化、堿化尿液,輸注血漿及丙種球蛋白等對(duì)癥處理,之后患者雙下肢肌肉酸痛逐漸減輕,肌力恢復(fù),動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肌酸激酶和肌紅蛋白逐漸下降至正常,肌酸激酶103 U/L,肌紅蛋白30μg/L。救治過(guò)程中未出現(xiàn)急性腎功能不全?；颊吖策M(jìn)行了5次鼻咽拭子采樣RT-PCR核酸檢測(cè)均為陰性,新型冠狀病毒抗體Ig M 15.86 U/ml,新型冠狀病毒抗體IgG 168.62 U/ml。2月8日出現(xiàn)Ⅰ型呼吸衰竭,常規(guī)鼻導(dǎo)管給氧可糾正。2月14日胸部CT提示雙肺病灶較前進(jìn)展增多(圖1),經(jīng)抗感染、支持、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、控制血糖等綜合處理后逐漸改善?；颊哂?月26日出院(發(fā)病第62 d),雙下肢疼痛已緩解,遺留雙足麻木感,步行數(shù)十米感乏力,復(fù)查胸部CT提示病灶逐步吸收(圖1)。

表1 60歲男性新型冠狀病毒肺炎合并橫紋肌溶解綜合征患者生化及血?dú)夥治鰠?shù)

圖1 60歲,男性,新型冠狀病毒肺炎合并橫紋肌溶解綜合征患者胸部CT A:2020年1月28日(發(fā)病第4天),雙肺多發(fā)散在磨玻璃影；B:2020年2月14日(發(fā)病第21天),雙肺病灶較前明顯增多；C:2020年2月25日(發(fā)病第32天),左肺較前有所吸收,右肺稍變實(shí)；D:2020年3月4日(發(fā)病第40天),雙肺病變較前明顯吸收；E:2020年3月11日(發(fā)病第47天),雙肺病變進(jìn)一步吸收

2 討論

本例患者為老年男性,急性起病,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、雙下肢酸痛,呼吸道癥狀不明顯。結(jié)合在疫區(qū)生活的流行病學(xué)史,胸部CT呈典型病毒性肺炎改變,雖5次鼻咽拭子核酸檢測(cè)均陰性,但新型冠狀病毒抗體Ig M及IgG均陽(yáng)性,可明確診斷為COVID-19。COVID-19是一種新發(fā)傳染病,急性起病,早期可表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力,呼吸道癥狀以干咳為主,少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹瀉等癥狀[2]。有研究發(fā)現(xiàn)1 099例COVID-19患者中出現(xiàn)肌痛癥狀占14.9%,發(fā)生橫紋肌溶解綜合征并發(fā)癥占0.2%(2例)[3],本文患者即為其中1例。

患者入院時(shí)僅輕微肌肉酸痛,生化檢查提示肌酸激酶正常,于發(fā)病第11天出現(xiàn)雙下肢肌肉疼痛,尤其足底,無(wú)法行走,肌力減退,并排醬油尿,結(jié)合4 d后復(fù)查的血肌酸激酶明顯升高(多數(shù)研究定義橫紋肌溶解綜合征為超過(guò)5倍正常上限或絕對(duì)值＞1 000 IU/L[4-5]),肌紅蛋白亦升高,故可診斷為橫紋肌溶解綜合征。文獻(xiàn)回顧分析橫紋肌溶解綜合征典型三聯(lián)征:急性或亞急性肌痛、短暫肌無(wú)力、深色尿,但這只在10%患者中出現(xiàn),非特異性癥狀也很常見(jiàn),因此臨床有時(shí)需警惕甄別[6]。血清肌酸激酶水平在橫紋肌溶解前12 h逐漸升高,3～5 d達(dá)到峰值,在隨后的6～10 d恢復(fù)到基線水平。本例患者在2月4日(發(fā)病第11天)出現(xiàn)肌痛,5 d后(2月9日,發(fā)病第16天)肌酸激酶達(dá)到高峰,14 d后(2月23日,發(fā)病第30天)恢復(fù)正常。因此對(duì)于病程中出現(xiàn)無(wú)法解釋的肌肉疼痛、無(wú)力甚至排深色尿,應(yīng)盡快查血清肌酸激酶水平以明確。

橫紋肌溶解綜合征除了明確臨床診斷,更關(guān)鍵在于尋求病因。研究顯示其病因包括4種主要機(jī)制[7-8],但這些機(jī)制經(jīng)常重疊,且每種都有內(nèi)在或外在的原因。(1)缺氧機(jī)制:外源性(一氧化碳或氰化物中毒),內(nèi)源性(筋膜室綜合征、擠壓、制動(dòng)、由血栓形成或血管炎引起的血管閉塞)；(2)物理機(jī)制:外源性(創(chuàng)傷、燒傷、電擊傷、高熱),內(nèi)源性(勞累、癲癇發(fā)作、惡性高熱)；(3)化學(xué)機(jī)制:外源性(環(huán)境毒素、酒精、藥物/濫用物質(zhì)),內(nèi)源性(主要表現(xiàn)為電解質(zhì)紊亂:低鉀血癥、低磷血癥、低鈣血癥、高鈉血癥)；(4)生物機(jī)制:外源性(細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)感染、預(yù)成形的有機(jī)毒素),內(nèi)源性[皮肌炎/多發(fā)性肌炎、內(nèi)分泌疾病(主要是甲狀腺功能障礙)]。該患者發(fā)病前否認(rèn)有創(chuàng)傷、長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)、電擊傷等,否認(rèn)強(qiáng)體力活動(dòng)、高熱、癲癇大發(fā)作等,否認(rèn)酗酒及接觸環(huán)境毒素史,否認(rèn)既往服用他汀類(lèi)等可疑藥物,住院期間未發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)紊亂,自身免疫全套及抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陰性,排除肌炎或血管炎,甲狀腺功能正常,未發(fā)現(xiàn)明確細(xì)菌感染證據(jù)?；颊咴诔霈F(xiàn)下肢肌肉劇烈疼痛前所用的藥物見(jiàn)表2。有報(bào)道提示可能導(dǎo)致橫紋肌溶解綜合征的藥物有甲潑尼龍、多索茶堿、阿奇霉素、左氧氟沙星[6,9],但本例患者在住院前服用左氧氟沙星及阿奇霉素,距發(fā)生橫紋肌溶解綜合征時(shí)間較久,而甲潑尼龍及多索茶堿在發(fā)生橫紋肌溶解綜合征后仍持續(xù)使用至2月24日,因此不支持藥物導(dǎo)致可能。橫紋肌溶解綜合征是否與新型冠狀病毒感染相關(guān)?既往研究顯示病毒感染也涉及橫紋肌溶解綜合征的發(fā)展,最常見(jiàn)的是A型和B型流感病毒[10-11]。一項(xiàng)研究顯示3例接受鎮(zhèn)靜麻醉下機(jī)械通氣的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)患者發(fā)生了橫紋肌溶解綜合征[12],提示SARS病毒可能與橫紋肌溶解綜合征相關(guān),但類(lèi)固醇的使用及鎮(zhèn)靜麻醉下的制動(dòng)也可能在橫紋肌溶解綜合征發(fā)展起重要作用。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)2例確診SARS患者合并橫紋肌溶解綜合征及急性腎衰竭[13],雖然病毒直接侵入肌肉是病毒相關(guān)橫紋肌溶解綜合征的可能性之一,但該研究中2例患者肌肉中均沒(méi)有病毒顆粒,并不支持這一機(jī)制。新型冠狀病毒為冠狀病毒科β冠狀病毒屬和嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-Co V)屬于同一支系。病毒基因組序列比對(duì)顯示,新型冠狀病毒與SARS-Co V的同源性為79%左右,因此推測(cè)本例患者橫紋肌溶解綜合征與新型冠狀病毒感染有關(guān)。近期報(bào)道發(fā)現(xiàn)在新型冠狀病毒感染患者中有2例出現(xiàn)橫紋肌溶解綜合征,1例為66歲男性,基礎(chǔ)病有肝癌,肌酸激酶達(dá)1 001 U/L；另1例患者70歲男性,基礎(chǔ)病肺癌,肌酸激酶達(dá)2 459 U/L,2例均出現(xiàn)肌酐升高,但均未行連續(xù)腎臟替代療法[14]。

表2 新型冠狀病毒肺炎合并橫紋肌溶解綜合征患者橫紋肌溶解發(fā)生前后用藥情況

本例患者發(fā)生橫紋肌溶解綜合征后立即給予加強(qiáng)補(bǔ)液、堿化尿液、輸注血漿和靜脈丙種球蛋白、對(duì)癥支持治療等,患者肌肉疼痛較前逐漸減輕,肌酸激酶水平也逐步下降,于2月23日(發(fā)病第30天)肌酸激酶降至正常范圍內(nèi),治療期間均未出現(xiàn)肌酐升高等腎功能損害表現(xiàn)及彌漫性血管內(nèi)凝血。橫紋肌溶解綜合征的治療主要包括對(duì)潛在病因的治療和液體補(bǔ)液,目標(biāo)尿量為300 ml/h[6],最重要的治療目標(biāo)之一是避免腎損傷[15]。液體的選擇可包括平衡晶體液(如乳酸林格氏液)或0.9%生理鹽水。肌紅蛋白應(yīng)該被認(rèn)為是評(píng)估預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn),尤其是對(duì)于非創(chuàng)傷性類(lèi)型的患者[7]。一項(xiàng)484例患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)血液肌紅蛋白＞15 mg/L與急性腎損傷發(fā)生高度相關(guān)[16],本例患者血肌紅蛋白最高達(dá)12.55 mg/L。因此積極的液體復(fù)蘇是處理橫紋肌溶解綜合征避免腎損傷的至關(guān)重要的治療原則。

本研究存在以下局限性。僅分析了來(lái)自武漢的1例COVID-19(核酸檢查陰性,新型冠狀病毒抗體陽(yáng)性)患者合并橫紋肌溶解綜合征的診治過(guò)程。該患者橫紋肌溶解綜合征不排除在病毒感染基礎(chǔ)上混合有可疑藥物的因素所致,有待后續(xù)更多病例數(shù)的總結(jié)與分析。

綜上所述,新型冠狀病毒感染同既往病毒感染一樣,可導(dǎo)致橫紋肌溶解綜合征的潛在急性危險(xiǎn)醫(yī)療事件,需要快速診斷、分析病因、及時(shí)水化治療,才能避免急性腎損傷等并發(fā)癥的發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突