軟堅清脈顆粒預(yù)防糖尿病性閉塞性動脈硬化動脈支架置入術(shù)后血管再狹窄的臨床研究

徐 磊 劉 哲 范雨心 程 欣 楊沁彤 方豫東

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脈管科，上海 200082

糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是糖尿病患者因糖尿病所致的下肢遠(yuǎn)端神經(jīng)病變，以及不同程度的血管病變導(dǎo)致的足部潰瘍和（或）深層組織破壞，伴或不伴感染[1]。下肢血管病變是導(dǎo)致糖尿病足發(fā)生的重要因素之一。國內(nèi)多中心研究資料顯示，中國50歲以上糖尿病患者下肢動脈病變的發(fā)生率為19.5%[2]；單中心研究顯示，60歲以上糖尿病患者下肢動脈病變的發(fā)生率為35.4%[3]；糖尿病患者中足部潰瘍的發(fā)生率為4%~10%[1]。發(fā)達(dá)國家糖尿病足患者中有60.0%的新發(fā)潰瘍與周圍動脈病變有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病足的總截肢率為19.03%，其中大截肢占2.14%，小截肢占16.88%[4]。目前，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形及支架植入術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty and stenting，PTAS）已成為治療糖尿病足血管狹窄或閉塞癥的重要方法，但術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生會嚴(yán)重影響遠(yuǎn)期療效。如何預(yù)防支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生已經(jīng)成為PTA后管理的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。高血糖、足部壞死引起的炎性反應(yīng)不僅會導(dǎo)致糖尿病足患者的血液呈高凝狀態(tài)，還易引起膝下遠(yuǎn)端動脈管腔再狹窄，甚至閉塞。因此，如何有效預(yù)防糖尿病足患者血管術(shù)后的再狹窄或閉塞，提高遠(yuǎn)期療效，值得進(jìn)一步研究和探討。近年來，中醫(yī)中藥在預(yù)防支架術(shù)后再狹窄中的作用日益得到重視。軟堅清脈顆粒具有降脂、降纖、促進(jìn)血管新生的作用，在治療糖尿病足和肢體閉塞性動脈硬化中療效顯著[5-8]。本研究對軟堅清脈顆粒預(yù)防糖尿病性閉塞性動脈硬化患者動脈支架置入術(shù)后血管再狹窄的臨床療效進(jìn)行探討，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2020年1月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的95例患有糖尿病性閉塞性動脈硬化患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有糖尿病史；（2）年齡為50~85歲；（3）符合下肢閉塞性動脈硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；（4）有肢體動脈硬化影像學(xué)依據(jù)，且行下肢動脈支架置入術(shù)；（5）能夠配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）合并嚴(yán)重的心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及精神??；（2）臨床資料不完整。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為軟堅清脈組（n＝48）和對照組（n＝47）。對照組給予基礎(chǔ)治療，軟堅清脈組在對照組的基礎(chǔ)上同時口服軟堅清脈顆粒。對照組中，男性37例，女性10例；年齡54~85歲，平均（69.82±7.15）歲。軟堅清脈組中，男性36例，女性12例；年齡53~85歲，平均（69.24±8.65）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 藥物治療方法

兩組患者均給予基礎(chǔ)治療：氫氯吡格雷75 mg口服，每日1次，每次1片；貝前列素鈉20 μg口服，每日3次，每次1片；辛伐他汀20 mg口服，每日1次，每次1片。軟堅清脈組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上同時口服軟堅清脈顆粒，方藥組成：海藻、牡蠣、蒲黃、垂盆草、豨薟草，每日2次，每次1包。6個月為1個療程，觀察2個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組患者的動脈通暢情況。通過計算機(jī)斷層掃描（computer tomography，CT）成像觀察動脈通暢情況。動脈通暢率＝未完全閉塞患者例數(shù)/全部患者例數(shù)×100%。（2）比較兩組患者的踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）?；颊呷⊙雠P位，將12 cm×40 cm的氣袖分別置于雙側(cè)踝部及上臂，采用多普勒聽診器協(xié)助測取踝部足背動脈、脛后動脈及肱動脈收縮壓，計算ABI，ABI越高代表肢體血運狀況越好。（3）比較兩組患者的足潰瘍愈合率和足潰瘍復(fù)發(fā)率。足潰瘍愈合率＝已愈合患者例數(shù)/全部患者例數(shù)×100%。足潰瘍復(fù)發(fā)率＝已復(fù)發(fā)患者例數(shù)/全部患者例數(shù)×100%。（4）采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測并比較兩組患者的炎性反應(yīng)指標(biāo)[白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平、血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）水平]和凝血指標(biāo)[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）水平、血小板計數(shù)（platelet count，PLT）]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用n表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用非參數(shù)檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 動脈通暢情況的比較

治療前、治療后1 h和治療后6個月，兩組患者的動脈通暢率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后12個月，軟堅清脈組患者的動脈通暢率高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝3.903，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的動脈通暢情況[n（%）]

2.2 ABI的比較

治療前、治療后1 h和治療后6個月，兩組患者的ABI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后12個月，軟堅清脈組患者的ABI高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝4.725，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的ABI（±s）

表2 兩組患者的ABI（±s）

組別 治療前 治療后1 h治療后6個月治療后12個月對照組（n＝47）0.10±0.04 0.90±0.21 0.66±0.15 0.41±0.12軟堅清脈組（n＝48）0.11±0.06 0.93±0.23 0.71±0.18 0.53±0.12

2.3 足潰瘍愈合率、足潰瘍復(fù)發(fā)率的比較

治療后6個月，軟堅清脈組患者的足潰瘍愈合率為81.25%（39/48），高于對照組患者的59.57%（28/47），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝5.367，P＜0.05）。治療后12個月，軟堅清脈組患者的足潰瘍復(fù)發(fā)率6.25%（3/48），低于對照組患者的21.28%（10/47），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝4.540，P＜0.05）。

2.4 炎性反應(yīng)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的IL-6、VCAM-1水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6個月，兩組患者的IL-6、VCAM-1水平均低于治療后1 h，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后6個月，軟堅清脈組患者的IL-6、VCAM-1水平均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝2.137、2.286，P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者IL-6、VCAM-1水平的比較（±s）

表3 兩組患者IL-6、VCAM-1水平的比較（±s）

注：與本組治療后1 h比較，aP＜0.05；與軟堅清脈組治療后6個月比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時間 對照組（n＝47） 軟堅清脈組（n＝48）IL-6（pg/L） 治療后1 h 33.81±15.00 32.19±16.13治療后6個月 6.84±6.47a b 3.48±8.74a VCAM-1（μg/L） 治療后1 h 544.77±96.34 558.39±66.51治療后6個月 485.03±47.51a b 468.75±11.47a

2.5 凝血指標(biāo)的比較

治療后1 h，兩組患者的INR、Fib水平、PLT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后6個月，兩組患者的Fib水平、PLT均低于治療后1 h，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；INR雖然高于治療后1 h，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后6個月，軟堅清脈組患者的Fib水平、PLT均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝2.171、2.029，P＜0.05）。治療后6個月，兩組患者的INR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)、過敏反應(yīng)等異常情況。

表4 兩組患者INR、Fib水平、PLT的比較（±s）

表4 兩組患者INR、Fib水平、PLT的比較（±s）

注：與本組治療后1 h比較，aP＜0.05；與軟堅清脈組治療后6個月比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時間 對照組（n＝47） 軟堅清脈組（n＝48）INR 治療后1 h 0.73±0.25 0.78±0.44b治療后6個月 1.01±0.11 1.08±0.49 Fib（g/L） 治療后1 h 4.62±2.80 4.58±1.10治療后6個月 3.19±2.41a b 2.81±0.50a PLT（×109/L） 治療后1 h 271.60±108.85 294.33±96.28治療后6個月 240.58±98.62a b 202.06±96.28a

3 討論

下肢血管病變是引起糖尿病足發(fā)病的重要因素，常表現(xiàn)為肢體麻木、刺痛、冷感及間歇性跛行等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)潰瘍、膿性感染或壞疽，部分可能需要截肢，甚至死亡[9]。糖尿病肢體動脈硬化與非糖尿病動脈粥樣硬化有所不同，前者因結(jié)締組織變形（無伸縮性）和動脈中膜鈣化而導(dǎo)致血管壁增厚，血管彈性下降，中膜鈣化，外周血管病變呈彌漫性、連續(xù)性，早期即可累及腘動脈和膝下動脈，閉塞較狹窄更常見；后者血管斑塊呈不對稱分布和延伸，出現(xiàn)偏心血管內(nèi)膜及內(nèi)側(cè)動脈粥樣硬化，血管彈性喪失，內(nèi)膜增生，首先發(fā)生于大血管的分叉部位，呈非彌漫性分布，很少累及膝下動脈[10]。

目前，通過球囊擴(kuò)張術(shù)和支架置入術(shù)開通糖尿病足患者狹窄或閉塞的動脈是治療糖尿病足動脈支架置入術(shù)后再狹窄或閉塞的重要方法之一，但動脈支架置入術(shù)后再狹窄或閉塞的發(fā)生率較高，機(jī)制較復(fù)雜，多與血管彈性回縮、支架內(nèi)血栓形成、平滑肌過度增生、炎性反應(yīng)等因素有關(guān)，其中血栓形成、炎性反應(yīng)、血小板激活和聚集是本研究關(guān)注的重點[11-14]。血漿Fib是纖維蛋白的前體，是一種與凝血有關(guān)的蛋白質(zhì)，即凝血因子，在凝血的最后階段，可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢扇苄岳w維蛋白，加速血液凝固。同時，血小板的活化與聚集可引起Fib活化，刺激血栓的形成，最終導(dǎo)致術(shù)后再狹窄或閉塞的發(fā)生。炎性反應(yīng)涉及多種炎性相關(guān)細(xì)胞或細(xì)胞因子，如當(dāng)血管內(nèi)皮受損后，細(xì)胞表面的黏附因子表達(dá)增多，單核細(xì)胞通過黏附因子附著于血管內(nèi)皮，在單核細(xì)胞趨化蛋白-1的影響下，清道夫受體吞噬形成脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞，進(jìn)入內(nèi)膜，被細(xì)胞因子刺激成巨噬細(xì)胞[15]。軟脂酸刺激IL-6、腫瘤壞死因子-α和單核細(xì)胞趨化蛋白1在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞黏附，導(dǎo)致炎性反應(yīng)被激活等[16]。

目前，預(yù)防糖尿病足動脈術(shù)后再狹窄的藥物主要包括抗血小板聚集藥物（氯吡格雷＋阿司匹林）、抗凝藥物（低分子肝素、利伐沙班）、改善循環(huán)藥物（貝前列素鈉、鹽酸沙格雷酯）和降糖降脂藥物等，可以預(yù)防性地降低糖尿病足外周血管支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生率。雖然抗凝藥物和抗血小板藥物的聯(lián)合應(yīng)用已成為目前治療支架植入術(shù)后再狹窄的經(jīng)典藥物組合，但該組合仍存在大量不足之處，易引起氯吡格雷抵抗、阿司匹林抵抗、消化道出血、腦血管意外等藥物不良事件[9]。中醫(yī)中藥在防治糖尿病足中發(fā)揮著重要作用。糖尿病足屬于中醫(yī)“脫疽”“消渴足”范疇，中醫(yī)辨證論治多采用活血化瘀、養(yǎng)陰清熱或溫經(jīng)通脈等方法，在改善癥狀、保肢方面發(fā)揮了巨大作用。中國著名的中西醫(yī)結(jié)合周圍血管病專家奚九一教授以“因邪致瘀”論治本病。本病源于消渴氣陰兩虛，氣虛則血行無力、水濕內(nèi)凝，瘀阻脈道。手術(shù)在化瘀通脈的同時，脈道亦會受損，導(dǎo)致氣機(jī)失調(diào)，痰濕血瘀更易閉阻脈道，致病勢反復(fù)、遷延不愈。治療當(dāng)以軟堅化痰、祛瘀通脈為主。軟堅清脈顆粒是奚教授臨床經(jīng)驗方，方中海藻、牡蠣軟堅化痰，垂盆草、豨薟草清熱涼血，輔以蒲黃活血化瘀，通暢氣機(jī)?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，海藻含有海藻多糖，牡蠣含有牡蠣提取物，二者均具有抗凝血、抗血栓的作用；蒲黃含有總黃酮，具有抗炎、抗血小板聚集的作用；垂盆草含有甲基異石榴皮堿，豨薟草含有薟苦味醇酸，二者均具有較強(qiáng)的抗炎作用。

本研究結(jié)果顯示，軟堅清脈組患者治療后6個月的足潰瘍愈合率及治療后12個月的動脈通暢率、ABI均高于對照組患者，軟堅清脈組患者治療后6個月的Fib水平、PLT及治療后12個月的足潰瘍復(fù)發(fā)率均低于對照組患者，這個可能與海藻、牡蠣抗凝血、抗血栓的功用有關(guān)。另外，本研究中，治療后6個月，軟堅清脈組患者的IL-6、VCAM-1水平均高于對照組患者，這可能與垂盆草、蒲黃、豨薟草的抗炎作用有關(guān)。

綜上所述，軟堅清脈顆粒聯(lián)合西藥可以提高糖尿病足動脈支架置入術(shù)后通暢率，提高動脈支架置入術(shù)后6個月的潰瘍愈合率，改善凝血指標(biāo)，提高動脈通暢率，降低潰瘍復(fù)發(fā)率，這可能與中藥軟堅清脈顆粒在抑制血栓形成、抗炎、抗血小板方面的作用有關(guān)，但其具體作用機(jī)制仍需通過進(jìn)一步的研究明確。