HER-2陽性結(jié)直腸癌的診療進(jìn)展

張龍坤 賴劍雄 魏壽江

摘要：與胃癌、乳腺癌不同，HER-2陽性結(jié)直腸癌表現(xiàn)出特有的病理學(xué)特征，這將影響診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定以及治療方案的選擇。近期的研究探索了不同的靶向治療方案在HER-2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的療效。這些靶向治療方案聯(lián)合一線化療方案，將為HER-2陽性結(jié)直腸癌患者帶來更多的選擇與獲益。

關(guān)鍵詞：人表皮生長(zhǎng)因子-2;結(jié)直腸癌;診斷;靶向治療

【中圖分類號(hào)】R246.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2026-5328（2021）05-088-02

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全世界發(fā)病率第三，死亡率第二的腫瘤疾病，結(jié)直腸癌每年新診斷病例數(shù)約為180萬例，死亡人數(shù)約為86萬例，給國家和社會(huì)帶來極大的疾病負(fù)擔(dān)[1]。人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）于1985年被King在研究中被發(fā)現(xiàn)并命名。HER-2屬于ErbB家族，人表皮生長(zhǎng)因子相關(guān)蛋白與ErbB受體的細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)結(jié)合，形成二聚體，并觸發(fā)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)特定酪氨酸殘留物的自動(dòng)磷酸化，激活RAS-RAF-MEK和PI3K-PTEN-AKT途徑發(fā)揮致癌作用[2]。

鑒于HER-2靶向治療在HER-2陽性乳腺癌患者中的成功應(yīng)用。研究者逐漸將探索方向瞄準(zhǔn)結(jié)直腸癌。然而，在研究的突破上依然困難重重。本文將對(duì)于HER-2陽性結(jié)直腸癌的診斷、治療相關(guān)的進(jìn)展進(jìn)行綜述和討論。

1.HER-2在結(jié)直腸癌中的預(yù)后預(yù)測(cè)作用

目前HER-2陽性對(duì)結(jié)直腸癌預(yù)后的影響仍不確定。Conradi 等[3]對(duì)264例 Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者的HER-2狀態(tài)及預(yù)后情況進(jìn)行研究，其中手術(shù)切除標(biāo)本HER-2陽性率為26.7%，活檢標(biāo)本陽性率為12.4%。HER-2陽性患者與陰性患者DFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是HER-2陽性患者的五年腫瘤特異性生存期高于HER-2陰性患者。Zhang等[4]對(duì)I-III期CRC回顧性分析發(fā)現(xiàn)， HER-2擴(kuò)增是導(dǎo)致更差DFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Heppner等分析1645例CRC患者的數(shù)據(jù)，該研究報(bào)道了HER-2狀態(tài)與患者總生存期（overall survival，OS）無關(guān)聯(lián)，但是HER-2陽性患者的生存率比陰性患者的生存率差。

然而，Richman等[5]在一項(xiàng)關(guān)于PICCOLO和FOCUS研究的薈萃分析中報(bào)告了HER2擴(kuò)增狀態(tài)與生存率之間沒有顯著的關(guān)聯(lián)。同樣的， McKay等[6]的研究也報(bào)告了HER-2擴(kuò)增與患者生存率沒有影響的結(jié)論?；谀壳暗难芯拷Y(jié)果看來，各項(xiàng)研究的結(jié)果不一致，可能是因?yàn)镠ER-2的負(fù)向預(yù)后預(yù)測(cè)作用可能不如BRAF、RAS突變的作用顯著。

2.HER-2擴(kuò)增在抗EGFR抗體耐藥中的作用

盡管目前僅建議根據(jù)RAS狀態(tài)判斷患者是否抗EGFR抗體耐藥，一些研究發(fā)現(xiàn)HER-2擴(kuò)增同樣與抗EGFR抗體耐藥的發(fā)生密切相關(guān)。Berotti等[7] 通過分析mCRC患者異種移植模型產(chǎn)生的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)HER-2擴(kuò)增是西妥昔單抗療效的負(fù)向預(yù)測(cè)因子。Raghav的研究團(tuán)隊(duì)分析了HER-2擴(kuò)增在RAS和BRAF野生型mCRC患者EGFR靶向治療中的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)HER-2擴(kuò)增組與未擴(kuò)增組相比中位PFS明顯縮短。Sartore-Bianchi等[8]在1485例KRAS 2號(hào)外顯子野生型mCRC患者中，根據(jù)Heracles診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選出100例HER-2陽性患者，數(shù)據(jù)應(yīng)用回歸建模策略來確定預(yù)測(cè)因素。結(jié)果顯示，接受抗EGFR藥物治療的HER-2陽性患者較HER-2陰性患者均顯示較差的PFS。

這些實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果表明，在一些結(jié)直腸癌患者中，HER-2擴(kuò)增激活EGFR抵抗，導(dǎo)致患者抗EGFR治療的療效大打折扣。這可能影響患者最佳治療方案的選擇。然而，這些數(shù)據(jù)來源于回顧性分析，需要進(jìn)一步的前瞻性臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3.HER-2作為靶點(diǎn)在CRC患者治療中的探索

早期研究探索了化療聯(lián)合曲妥珠單抗在HER-2陽性結(jié)直腸癌患者中的療效，但由于缺乏嚴(yán)格的患者入選標(biāo)準(zhǔn)以及結(jié)直腸癌特異性的HER-2陽性標(biāo)準(zhǔn)，其研究結(jié)果對(duì)于臨床治療的指導(dǎo)作用甚微?；趍CRC患者腫瘤細(xì)胞構(gòu)建異種移植模型的臨床前研究，Bertotti的團(tuán)隊(duì)將HER-2擴(kuò)增確定為對(duì)西妥昔單耐藥CRC患者的有效治療靶點(diǎn)[7， 9]。Kavuri的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)異種移植模型的mCRC腫瘤對(duì)曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼雙重靶向治療敏感，卻對(duì)其中任一種藥物不敏感[10]。這些臨床前研究對(duì)后續(xù)針對(duì)HER-2靶向治療的臨床實(shí)驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。

3.1曲妥珠單抗+拉帕替尼

HERACLS-A研究曲妥珠單抗+拉帕替尼對(duì)KRAS 2號(hào)外顯子（12、13密碼子）野生型、HER-2陽性mCRC患者的療效。根據(jù)研究團(tuán)隊(duì)2020年公布的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，共35例患者納入研究并接受曲妥珠單抗和拉帕替尼治療。中位PFS為4.7月。中位OS為10.0月。1例長(zhǎng)期維持CR狀態(tài)長(zhǎng)達(dá)7年。聯(lián)合方案在接受大量預(yù)處理的人群中耐受性良好，沒有4、5級(jí)不良反應(yīng)。HERACLES-A實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合使用對(duì)難治性HER-2陽性、KRAS野生型mCRC患者有效。

4.2曲妥珠單抗+帕妥珠單抗

MyPathWay是一項(xiàng)多中心、多隊(duì)列的籃子試驗(yàn)。研究報(bào)道了曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的組合在HER-2擴(kuò)增mCRC患者中的療效[11]。所有患者中位PFS為2.9個(gè)月，中位OS為11.5個(gè)月;KRAS野生型患者中位PFS為5.3月，中位OS為14月。在該試驗(yàn)中57例HER-2擴(kuò)增的mCRC患者中有13例存在KRAS突變。有客觀反應(yīng)的患者比例只有8%，而野生型KRAS患者中有客觀反應(yīng)的占40%。這表明該方案表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，并且KRAS野生型mCRC患者更能從該治療方案中獲益。

4.總結(jié)與展望

將HER-2靶向治療的臨床應(yīng)用從乳腺癌擴(kuò)展到結(jié)直腸癌是一個(gè)前景廣闊的研究領(lǐng)域。盡管仍缺乏III期試驗(yàn)研究結(jié)果的支持，許多I、II期試驗(yàn)展示了一些藥物針對(duì)HER-2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌表現(xiàn)出良好療效。今年HERACLES-A試驗(yàn)公布近7年的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的可觀安全性和抗腫瘤活性，這為患者戰(zhàn)勝轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌帶來了希望。然而，并不是所有HER-2陽性結(jié)直腸癌患者都能從治療中獲益。在精準(zhǔn)治療的大時(shí)代下，迫切需要臨床醫(yī)生精確的選擇接受HER-2靶向治療的患者。

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1.川北醫(yī)學(xué)院（四川南充 637000）;2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 （四川南充 637000）