低溫治療對于驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的有效性及安全性

張 宇綜述， 劉 凌審校

癲癇持續(xù)狀態(tài)是神經(jīng)科常見的危急重癥，具有極高的病死率、致殘率，積極、迅速、有效地控制癲癇發(fā)作是挽救患者生命、改善其預(yù)后的關(guān)鍵。驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的新定義為[1]，持續(xù)性臨床癲癇發(fā)作大于5 min或期間反復(fù)發(fā)作，但意識水平不能恢復(fù)基線。常規(guī)抗癲癇藥物對大部分驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)有效，但仍有部分驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者不能得到有效控制，成為難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)[1]，即癲癇發(fā)作通常大于60 min，對二線藥物治療無效，需全身麻醉治療。對于常規(guī)藥物治療無效的驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者可考慮使用非藥物治療，包括生酮飲食、低溫治療、電休克治療等[2,3]。低溫療法是一種以物理方法將患者的體溫降低到預(yù)期水平而達到治療疾病目的的方法，不僅具有調(diào)節(jié)腦血流、降低腦氧代謝率和改善細胞能量代謝、減少興奮性氨基酸的釋放、減少氧自由基的生成、減少細胞內(nèi)鈣超載，而且有增加神經(jīng)元泛素的合成、減少神經(jīng)元壞死和凋亡、促進細胞間信號傳導(dǎo)的恢復(fù)、減少腦梗死的面積、減輕腦水腫和降低顱內(nèi)壓等作用，同時低溫對血壓、血氧分壓、二氧化碳分壓、血pH值和血糖無影響[4,5]。因此，在心臟驟停、新生兒低氧性腦病、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)和卒中顱內(nèi)壓控制等被大量使用[6,7]。有大量研究及文獻報道低溫治療可以減少難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者癲癇的發(fā)作頻率，改善預(yù)后。同時，也有研究證實低溫治療有誘發(fā)心律失常、凝血機制障礙等嚴重并發(fā)癥，對患者生命及預(yù)后造成威脅[4,5]。所以，評價低溫治療對于驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的有效性及安全性至關(guān)重要。本研究旨在系統(tǒng)回顧低溫治療驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者癲癇發(fā)作頻率及長期預(yù)后的有效性及安全性，為驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的治療提供更多的思路及方法，為其臨床應(yīng)用提供新的證據(jù)。

1 低溫治療概述

在目前使用低溫治療的研究中，實現(xiàn)低溫的技術(shù)包括：外部冷卻冰毯和血管內(nèi)降溫裝置，有研究就兩項技術(shù)進行了比較，結(jié)果顯示血管內(nèi)降溫對溫度控制更加精確，但外部冷卻冰毯在基層醫(yī)院更易得到實施[8]。低溫可以分為3個層次：輕度(34 ℃～35.9 ℃);中度(32 ℃～33.9 ℃);中-深度(30 ℃～31.9 ℃)。目前可以獲得的可以成功終止癲癇發(fā)作的溫度是不明確的，最常見的目標溫度為33 ℃，為中度低溫，上述研究中低溫療法的目標溫度各不相同，范圍從30 ℃～36 ℃。常見的溫度監(jiān)測點為膀胱和鼻腔，膀胱更加準確，但鼻腔監(jiān)測更易實施。達到目標溫度的時間范圍、恢復(fù)正常體溫的時間范圍、在實施低溫前患者治療驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)時間、使用抗癲癇藥物數(shù)量、低溫持續(xù)時間等因素均不確定。

最新一項歐洲多中心的隨機對照實驗將低溫持續(xù)24 h與48 h進行對比，結(jié)果顯示，48 h低溫治療在6個月神經(jīng)預(yù)后不優(yōu)于24 h，副作用及ICU住院時間48 h組多于24 h組，且更長時間的低溫治療可抑制凝血酶的生成[9]。

2 低溫治療與驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)

2.1 低溫治療驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的機制 目前，關(guān)于低溫治療驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的機制主要集中在低溫的抗癲癇作用和腦保護作用。低溫治療的抗癲癇作用是基于分子水平的多種變化，包括通過鉀離子交換的改變，阻礙動作電位的傳播；阻斷或減緩細胞內(nèi)Ca離子的流動，減輕線粒體功能障礙，防止脫氧核糖核酸(DNA)損傷，降低自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化，抑制炎癥反應(yīng)和細胞因子釋放，降低缺血引起的毛細血管通透性；低溫條件下，突觸前興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，這些對于癲癇發(fā)作終止是有利的[10]。有動物實驗研究顯示低溫的神經(jīng)保護作用機制是海馬中的GLUR-1、GLUR-2和mGLUR1-α共同參與癲癇持續(xù)狀態(tài)后神經(jīng)元損傷的形成,亞低溫通過下調(diào)GLUR-1mRNA和蛋白表達,上調(diào)GLUR-2蛋白表達,下調(diào)mGLUR1-αmRNA和蛋白表達,減少神經(jīng)元損傷[11]。同時，低溫可以對抗血腦屏障和血管滲透性的增加，從而減輕癲癇發(fā)作時的腦水腫。在慢性癲癇大鼠模型中，誘導(dǎo)驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作后與(37±0.6)℃的體溫相比，(30±0.6)℃低溫下的腦水腫明顯減少，癲癇活動復(fù)發(fā)少[12]。此外，低溫可以減緩新陳代謝，抑制驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)期間的神經(jīng)元壞死和異常放電，減少NO及其產(chǎn)物的釋放[10,13]，調(diào)控細胞表面NMDA受體的表達[14]。

2.2 低溫治療減少難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇發(fā)作頻率的證據(jù) 研究報道約15%的驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者可進展為難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，同時有研究顯示難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的住院死亡率為31.75%，出院后預(yù)后不佳者占76.19%，因此快速終止難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)作對改善驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的預(yù)后尤為重要。低溫治療是難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)重要的非藥物治療方法，大量的綜述、指南及專家共識中推薦了對于難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者可酌情使用低溫治療。2015年中國神經(jīng)重癥低溫治療專家共識中指出，難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者因病情嚴重可以考慮低溫治療(C級推薦)[7]。2017年法國ICU目標體溫管理指南中提出對于難治性及超級難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，可行低溫治療，建議的目標溫度為32 ℃～35℃，以控制癲癇發(fā)作(專家意見)[6]。1969年，Vastola[15]首次報道了低溫治療難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的案例，但治療效果不佳。隨后的幾個小規(guī)模案例中Czeisler[16]對低溫治療難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的結(jié)果未做闡述，Orlowski[17]、Corry[13]、Guilliams[18]、Hakimi[19]、Lin[20]、Svoronos[21]等人共22例患者的研究中有14例驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者癲癇發(fā)作得到控制，腦電圖顯示爆發(fā)抑制或無發(fā)作，8例治療失敗，證明低溫治療能減少難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者癲癇發(fā)作頻率。但是，這些公布的研究病例數(shù)少，且沒有用未使用低溫治療患者做對照，因此沒有足夠證據(jù)證明低溫治療減少難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者癲癇發(fā)作頻率的有效性。Ren[22]等人在2015年對5例難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者進行了前瞻性的研究，首次描述了使用靜脈麻醉聯(lián)合早期低溫治療難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，5例患者中2例發(fā)作終止，3例發(fā)作減少，且在復(fù)溫后無癲癇發(fā)作反彈。發(fā)病90 d后，2例患者從嚴重殘疾恢復(fù)正常，1例患者90 d后出現(xiàn)癥狀性癲癇，1例患者因未知原因出現(xiàn)心臟驟停。所以，作者認為早期低溫和靜脈麻醉相結(jié)合是治療難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的安全有效方法，可以改善預(yù)后。

2014年Yang[5]等人對低溫治療和電休克治療用于難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)進行了系統(tǒng)綜述，表明低溫療法是值得臨床試驗和探索的有益方法。2015年，F(xiàn)rederick等人[4]分析了對使用低溫療法治療難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的文獻及其對癲癇發(fā)作控制的影響，得出低溫療法對于難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的證據(jù)為牛津4級，GRADE D。2017年Legrield等人[23]在難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)新進展的綜述中提到：低溫治療仍需要進行大型臨床試驗，臨床工作中應(yīng)該避免體溫過高，建議采用目標體溫管理策略作為神經(jīng)保護策略(見表1)。

2.3 低溫治療對于驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)預(yù)后的證據(jù) 2017年來自法國的Legriel等人[24]首次發(fā)表了多中心共270例驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)合并機械通氣的危重病患者，隨機給予低溫治療(32 ℃～34 ℃共24 h)聯(lián)合標準治療，主要結(jié)局指標為90 d良好預(yù)后(GOS評分為5分，該量表1分表示死亡，5分表示最小神經(jīng)功能缺損)的比例，次要結(jié)局指標包括90 d時的死亡率，第一天后發(fā)展至腦電圖確診的驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)、難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)、90 d后患者功能后遺癥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)低溫組和對照組90 d預(yù)后良好的比例分別為49%(138例患者中有67例GOS評分5分)和43%(130例患者中有56例GOS評分5分)。低溫組的EEG證實驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)進展率低于對照組(11%vs 22%;優(yōu)勢比為0.40;95%CI為0.20～0.79;P= 0.009) ，但其他次要結(jié)局包括90 d死亡率、第一天發(fā)展為難治性和超級難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)、以及90 d后患者功能后遺癥等組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所以作者認為與標準治療相比，驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)誘導(dǎo)性低溫聯(lián)合標準治療并不能顯著改善患者90 d預(yù)后，且低溫組的不良事件比對照組發(fā)生率更高(見表1)。

表1 納入研究的基本信息(Rcs,回顧性隊列研究;Rct,隨機對照研究；h：小時；d：天；GOS：格拉斯評分)

3 低溫治療對于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的不良反應(yīng)

3.1 低溫治療的不良反應(yīng) 低溫治療的不良反應(yīng)包括深靜脈血栓形成、感染、非血流動力學(xué)顯著性心律失常、腸穿孔、腸缺血壞死、酸中毒、電解質(zhì)紊亂，這些不良反應(yīng)大多可以在治療過程中糾正。有研究表明，隨著低溫持續(xù)時間的延長，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險越高[2,5]。盡管上述研究涉及到并發(fā)癥的較少且大多數(shù)并發(fā)癥能在治療過程中得到及時糾正治療，但仍需要對其高度重視。低溫治療的常見并發(fā)癥包括寒顫、低鉀血癥、肺炎、胃腸動力障礙、應(yīng)激性高血糖、低蛋白血癥、心律失常和下肢深靜脈血栓等，嚴重時會危及患者生命，所以對于嚴重的、難以控制的并發(fā)癥須提前復(fù)溫，且需對可能會出現(xiàn)的并發(fā)癥預(yù)先處理。這些副作用及不良反應(yīng)表明以下情況是低溫治療的禁忌證：免疫抑制、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、懷孕、凝血功能障礙、嚴重感染、嚴重的全身性疾病、具有麻醉禁忌等[2,5]。

3.2 臨床運用低溫治療的局限性 臨床上對驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者實行低溫治療的主要限制因素之一是其復(fù)雜性。全身低溫治療的并發(fā)癥包括但不限于：靜脈血栓形成、感染率增加、心律失常顯著增加、電解質(zhì)紊亂和凝血病，這些并發(fā)癥增加了患者的預(yù)后不良。低溫治療的方式包括外部冷卻冰毯和血管內(nèi)降溫裝置，優(yōu)缺點各有不同，低溫方式的選擇、低溫治療持續(xù)的時間、低溫的目標穩(wěn)定、復(fù)溫的時間都需要更多的研究提供最優(yōu)的選擇。且大多數(shù)研究所納入的患者在使用低溫治療的同時使用了靜脈麻醉藥品，甚至部分患者同時會使用一種或多種的抗癲癇藥物，因此上述結(jié)論可能僅僅反應(yīng)低溫治療與靜脈麻醉藥品或抗癲癇藥物聯(lián)合使用的效果，結(jié)果解釋需謹慎。

4 結(jié) 論

低溫治療可能減少難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇發(fā)作頻率，但對驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)遠期預(yù)后沒有顯著意義，且在治療過程中存在一定的副作用。因此，對于難治性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，靜脈麻醉或多種抗癲癇藥物仍不能控制其發(fā)作時，低溫治療可能成為替代或補充治療的重要方法。需要進一步更多數(shù)據(jù)的對照研究來證實低溫治療對于驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的有效性及安全性。