異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的研究進(jìn)展

孫珊珊,趙翠萍

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院(青島)神經(jīng)內(nèi)科,山東 青島 266035)

異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(MLD)是一種罕見(jiàn)的、常染色隱性遺傳的溶酶體貯積病[1]，通常由芳基硫酸酯酶A(ASA)缺乏所致，極少數(shù)與鞘脂激活蛋白B(SapB)缺乏有關(guān)[2-4]。MLD的發(fā)病率為1/(4～16)萬(wàn)活嬰[5-6]。早期診斷對(duì)于該病有重要意義[2]。本文將重點(diǎn)介紹近年來(lái)該病在影像學(xué)早期診斷評(píng)估及治療方面的研究進(jìn)展。

1 發(fā)病機(jī)制與致病基因

1.1 ASA與MLD

硫酸腦苷脂是髓鞘的重要組成部分[5,7]。ASA是水解硫酸腦苷脂3-O酯鍵的溶酶體硫酸酯酶[8]，其基因ARSA位于染色體22q13.33[3,5]。ASA缺乏會(huì)導(dǎo)致硫酸腦苷脂不能正常脫硫酸、沉積在溶酶體中，破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)(PNS)的髓鞘形成細(xì)胞[5,7]，由此產(chǎn)生的CNS和PNS進(jìn)展性脫髓鞘，是MLD的典型病理表現(xiàn)，受累組織在甲苯胺藍(lán)染色時(shí)表現(xiàn)為紅棕色的異染物質(zhì)[7]。已發(fā)現(xiàn)MLD病人腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的損傷早于脫髓鞘的發(fā)生，提示小膠質(zhì)細(xì)胞可能參與疾病早期的病理生理過(guò)程[9]。

1.1.1ARSA基因突變 目前文獻(xiàn)已報(bào)道ARSA基因突變超過(guò)260種[3]，多為錯(cuò)義突變(66.5%)，另有蛋白質(zhì)移碼突變(12.0%)、剪接位點(diǎn)突變(6.5%)，其他類(lèi)型及無(wú)意義突變等[10]。最常見(jiàn)的3種是c.465+1G>A(19.7%)、c.1283C>T及c.542T>G，合計(jì)占已報(bào)道突變數(shù)的36.9%[10]。

國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的已知致病突變?nèi)?51G>A和296G>T、c.827C>T和c.251C>T以及c.467G>A和c.960G>A等[11-13]，均不是熱點(diǎn)突變；同時(shí)又報(bào)道了大量的新發(fā)突變，如c.887G>T、c.911C>T、c.1338dupC、c.179_180_dupCA以及c.622delC等[14-15]。有文獻(xiàn)報(bào)道在21例MLD的病人中發(fā)現(xiàn)了34種ARSA突變，含28種新發(fā)突變[16]。這提示國(guó)人MLD基因突變譜不同于西方人群。荷蘭的研究者也指出，在非高加索種族病人中有更多新發(fā)突變[17]。

1.1.2ARSA假性缺乏等位基因 某些ARSA基因改變可導(dǎo)致ASA酶活性降低，但尚可滿足人體生理需要，不產(chǎn)生MLD癥狀，稱為假性缺乏等位基因[5-6]。文獻(xiàn)報(bào)道，ARSA假性缺乏等位基因的頻率在2%～8%[5,18]。

1.2 SapB與MLD

SapB是ASA的激活蛋白，是位于染色體10q22.1上的鞘脂激活蛋白原基因(PSAP)編碼的前體蛋白的裂解產(chǎn)物之一[2,10]。SapB缺乏也可導(dǎo)致硫酸腦苷脂分解障礙，引起MLD[2,19-20]。目前已報(bào)道64種PSAP突變[3]。

2 臨床表現(xiàn)

根據(jù)發(fā)病年齡分為3個(gè)亞型：晚嬰型(30個(gè)月前起病)、少年型(2.5～16.0歲起病)和成人型(16歲后起病)[1,3,6]。少年型也可以6歲為界分為早期與晚期少年型[1,4]。

2.1 晚嬰型

最常見(jiàn)，占50%～60%。早期表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)能力下降，如無(wú)力、肌張力低、腱反射消失、共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)異常等；可僅以PNS病變起病、數(shù)月至1年后才出現(xiàn)CNS癥狀；隨疾病進(jìn)展逐漸出現(xiàn)言語(yǔ)障礙、痙攣性癱瘓、智力下降等；晚期病兒視力、聽(tīng)力受損，可發(fā)生癲癇[1,6-7,21]。晚嬰型病兒的病程相對(duì)短，為3～10年[1,6]。

早期可有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和腦脊液蛋白升高，易誤診為吉蘭-巴雷綜合征或慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病[1,7]。

2.2 少年型

占20%～30%。早期少年型可先出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，再出現(xiàn)行為異常；晚期少年型多以學(xué)習(xí)成績(jī)下降、行為異常起病，可被誤診為注意缺陷多動(dòng)障礙等精神心理疾病[1,7,22]，隨后出現(xiàn)言語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)障礙?？捎休p度共濟(jì)失調(diào)和錐體束癥狀，以及腱反射減低等PNS病變的表現(xiàn)[1,6-7,23]。該型病兒的病程為10～20年[1,6]。

2.3 成人型

占10%～20%。首發(fā)癥狀常為智力和行為改變，如記憶力受損、情緒不穩(wěn)定等，無(wú)周?chē)窠?jīng)病或在晚期出現(xiàn)[7,21]；亦可以運(yùn)動(dòng)障礙起病[2]。以精神癥狀首發(fā)者易被誤診為原發(fā)性精神病[3,22]。疾病進(jìn)展更慢，病程可達(dá)數(shù)十年[3,7]。

2.4 ARSA基因型與臨床表型的關(guān)系

MLD的臨床表現(xiàn)與基因型及酶活性密切相關(guān)[1,3]，酶活性越低，發(fā)病越早、病情越重[3]。晚嬰型通常為無(wú)效基因的純合子或雜合子(如c.465+1G>A的純合子)，無(wú)法表達(dá)任何有活性的ASA，導(dǎo)致疾病快速進(jìn)展[1,10]。少年型多由一個(gè)無(wú)效基因和一個(gè)可表達(dá)少量活性ASA的基因所構(gòu)成的雜合型(如c.465+1G>A和c.1283C>T的雜合子)，其臨床表現(xiàn)介于晚嬰型與成人型之間[1,10]。成人型多為一對(duì)可以表達(dá)少量活性ASA的基因型(如c.1283C>T的純合子)，其體內(nèi)ASA活性為正常人的2%～4%，使得疾病晚發(fā)、病情遷延[1,5,10]。

既往曾認(rèn)為基因型與臨床表型的關(guān)系還無(wú)法用于預(yù)測(cè)特定病人的臨床預(yù)后[1,24]。近年一項(xiàng)分析了12對(duì)基因型相同的MLD同胞病人的研究發(fā)現(xiàn)，雖然發(fā)病年齡有差異，但初始癥狀和病情演變有一定相似性，提示基因型對(duì)預(yù)測(cè)同胞病人的疾病發(fā)展有一定參考意義[25]。

2.5 神經(jīng)系統(tǒng)外癥狀

MLD病人神經(jīng)系統(tǒng)外癥狀以膽囊病變?yōu)橹?，膽囊息肉最常?jiàn)，對(duì)診斷有提示意義；因其有發(fā)展為惡性腫瘤的可能，建議定期超聲檢查[26]。肝臟、腎臟、胰腺、腸道等器官也有受累的報(bào)道[7]。

3 診斷

當(dāng)病人出現(xiàn)神經(jīng)功能逐漸惡化和腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的影像學(xué)表現(xiàn)，懷疑MLD時(shí)，可進(jìn)一步檢測(cè)外周血白細(xì)胞ASA酶活性和(或)尿硫酸腦苷脂水平、ARSA基因，必要時(shí)也可進(jìn)行神經(jīng)活檢[1,6,21,27]。

3.1 磁共振成像(MR)

包括常規(guī)MR序列和磁共振波譜分析(MRS)等。新的MR功能成像方法如彌散張量成像(DTI)也已用于MLD病人。近年研究顯示，MR可在疾病早期幫助評(píng)估預(yù)后[28-31]。

3.1.1常規(guī)MR MLD的經(jīng)典MR表現(xiàn)為雙側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)融合成片的T2高信號(hào)，延伸至半卵圓中心；早期可有胼胝體受累，一般無(wú)皮質(zhì)下白質(zhì)(U形纖維)受累；晚期投射纖維和小腦等受累，出現(xiàn)腦萎縮[1,4,28]。晚嬰型的白質(zhì)異常信號(hào)通常起源于胼胝體壓部和頂枕部白質(zhì)，少年型MR表現(xiàn)較多變，成人型為胼胝體嘴部和額葉白質(zhì)先受累[7-8]。白質(zhì)異常信號(hào)無(wú)對(duì)比增強(qiáng)的表現(xiàn)。異常白質(zhì)信號(hào)內(nèi)可見(jiàn)條帶樣的正常密度信號(hào)，呈放射狀，被稱為“豹紋征”，與血管周?chē)乃枨时Ａ粲嘘P(guān)[7]，對(duì)診斷有提示意義[32]，但無(wú)特異性，因其同樣可見(jiàn)于球形細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良和嬰兒型GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥[1]。

EICHLER等[28]基于腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良MR評(píng)分系統(tǒng)，開(kāi)發(fā)了一個(gè)評(píng)分工具，用于量化評(píng)價(jià)MLD的MR表現(xiàn)。該評(píng)分體系考慮到了白質(zhì)異常信號(hào)的范圍和嚴(yán)重程度，包括投射纖維、基底核及腦萎縮等[7,33]，與白質(zhì)病變體積顯著相關(guān)[33]。應(yīng)用該評(píng)分工具的研究初步發(fā)現(xiàn)，MLD病人MR評(píng)分得分高與大運(yùn)動(dòng)功能退化有相關(guān)性[8]，也與認(rèn)知能力下降有關(guān)[33]。白質(zhì)脫髓鞘的程度也可以量化為脫髓鞘負(fù)荷，可隨疾病進(jìn)展和病人運(yùn)動(dòng)能力下降而增加[34]。起病早期的腦白質(zhì)脫髓鞘程度和分布能夠在一定程度上預(yù)測(cè)病人運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的下降，從而幫助評(píng)估預(yù)后，有助于篩選可接受造血干細(xì)胞移植(HSCT)的病人[29]。

3.1.2MRS MRS聯(lián)合常規(guī)MR序列有助于MLD的診斷。MLD病人的MRS可顯示膽堿升高、N-乙酰天冬氨酸(NAA)降低、肌醇升高[1]及乳酸/肌酐比值升高[7]等。

有臨床研究顯示，MRS所見(jiàn)的白質(zhì)代謝產(chǎn)物濃度與病人預(yù)后有關(guān)，預(yù)后差的病人NAA、谷氨酰胺、谷氨酸均明顯下降，以NAA下降最明顯[30]。研究者認(rèn)為這有助于評(píng)估MLD病人的預(yù)后，以及判斷是否可以從HSCT中獲益。

3.1.3其他 DTI是一種在彌散加權(quán)成像(DWI)基礎(chǔ)上發(fā)展出來(lái)的MR功能成像方法，已用于腦白質(zhì)病變的研究[35]。其常用的參數(shù)中，各向異性分?jǐn)?shù)(FA)和平均擴(kuò)散率(MD)可以反映腦白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)，軸向彌散(AD)和放射彌散(RD)可以反映髓鞘和軸索損傷。

鑒于MLD中存在硫酸腦苷脂異常沉積和脫髓鞘，VAN RAPPER等[31]用DTI觀察病情嚴(yán)重程度不同的MLD病人及正常人，對(duì)正常表現(xiàn)白質(zhì)區(qū)(NAWM)、胼胝體、丘腦和錐體束進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)MLD病人NAWM、胼胝體和錐體束處的FA值均較正常人有下降；丘腦處FA值雖然變化不大，但AD和RD均有增加；進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn)病情較輕者相關(guān)數(shù)值變化不大，而病情較重者所有區(qū)域FA值均下降。該方法也可以輔助評(píng)估病人預(yù)后。

3.2 ASA酶活性和尿硫酸腦苷脂水平的檢測(cè)

懷疑MLD時(shí)通常要檢測(cè)血白細(xì)胞ASA活性和尿中的硫酸腦苷脂[1]。ASA酶活性降低但尿中硫酸腦苷脂正常者提示假性缺乏等位基因的可能；ASA酶活性正常但尿中硫酸腦苷脂升高則支持SapB缺乏所致MLD的診斷[1,7]。

3.3 ARSA基因檢測(cè)

盡管基因檢測(cè)可以分析ARSA基因的突變情況，但由于ARSA基因變異非常多樣，需結(jié)合生化檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行綜合分析。

3.4 神經(jīng)活檢

神經(jīng)活檢對(duì)于診斷MLD有重要意義[36]。王魯寧等[37]曾報(bào)道1例血白細(xì)胞ASA活性正常的成人型MLD，通過(guò)腦組織和腓淺神經(jīng)活檢而確診。

3.5 PSAS基因檢測(cè)

懷疑SapB缺乏時(shí)，可以檢測(cè)PSAS基因。DECONINCK等[38]報(bào)道1例血白細(xì)胞ASA活性正常、尿硫酸腦苷脂升高的晚嬰型MLD病兒，基因檢測(cè)證實(shí)為PSAS突變。

3.6 鑒別診斷

需要與多種硫酸酯酶缺乏癥(MSD)以及其他溶酶體貯積癥、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良疾病相鑒別，如腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、球形細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(Krabbe病)、神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥、佩梅病(PMD)、亞歷山大病、Zellweger綜合征和Canavan綜合征等[1,6,27]。

4 治療

迄今還沒(méi)有針對(duì)所有MLD病人的有效治療方法。旨在提高病人體內(nèi)正?；钚訟SA數(shù)量的方法，部分已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得療效，并進(jìn)入臨床試驗(yàn)。目前研究顯示，未出現(xiàn)癥狀者及癥狀較輕的病人更易獲益[1]。

4.1 酶替代療法(ERT)

ERT可減少小鼠CNS和PNS內(nèi)硫酸腦苷脂的沉積，并部分逆轉(zhuǎn)其運(yùn)動(dòng)功能障礙，但只在疾病早期有效[39-40]。由于大分子酶的半衰期短、無(wú)法通過(guò)血-腦脊液屏障，需頻繁腦內(nèi)注射，使其臨床應(yīng)用受限[2,41]。運(yùn)用蛋白質(zhì)工程學(xué)方法來(lái)增加人類(lèi)ASA的活性[42]，鞘內(nèi)注射重組人ASA[43]等嘗試，分別在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中顯示出可以提高療效。

4.2 骨髓移植(BMT)和HSCT

BMT和HSCT可使部分病人運(yùn)動(dòng)功能改善、生存時(shí)間延長(zhǎng)[2,44-47]；接受治療的病人腦組織中已觀察到髓鞘再生的證據(jù)[48-50]。無(wú)癥狀或晚發(fā)病者更易從中獲益。一項(xiàng)臨床回顧性研究中，包括66例MLD在內(nèi)的遺傳性白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良病人，在接受臍血HSCT后的6年總生存率為61%，其中無(wú)癥狀者有50%在隨訪期內(nèi)保持較好的功能狀態(tài)，而癥狀明顯者僅有約9%的功能評(píng)分有改善[51]。

4.3 基因療法

通過(guò)基因修飾使得病人自體造血干細(xì)胞過(guò)表達(dá)ARSA基因，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可改善小鼠的運(yùn)動(dòng)功能和神經(jīng)病理學(xué)的異常[5]。初步臨床試驗(yàn)中，該方法可以延緩無(wú)癥狀者的病程[4,52]。MENEGHINI等[53]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中嘗試將正常供體與MLD病人的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)重組，產(chǎn)生過(guò)表達(dá)ARSA的神經(jīng)干細(xì)胞，結(jié)果顯示能有效提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的ASA酶活性、減少腦內(nèi)硫酸腦苷脂的貯積，且在疾病早期效果更好。

4.4 其他

可增加臍血HSCT后小膠質(zhì)細(xì)胞比例的藥物MGTA-456，被用于治療MLD等疾病，療效仍待評(píng)估[54]。另外，能夠降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物硫酸腦苷脂水平的選擇性小分子神經(jīng)酰胺半乳糖基轉(zhuǎn)移酶(CGT)抑制劑(S202)，但其療效和安全性也有待觀察[55-56]。

4.5 對(duì)癥支持治療

包括通過(guò)功能鍛煉來(lái)維持運(yùn)動(dòng)能力，吞咽困難時(shí)置鼻胃管或者行胃造瘺術(shù)，通過(guò)鞘內(nèi)注射巴氯芬等方法來(lái)緩解痙攣[57-59]，控制癇性發(fā)作等[6-7]。

4.6 遺傳咨詢

由于該病目前治療方法有限，先證者確診后，建議其父母和同胞兄弟姐妹均進(jìn)行MLD檢測(cè)。母親再次妊娠時(shí)建議做產(chǎn)前檢查以避免MLD病兒出生[1,2,6]。

綜上所述，ARSA的不同基因突變型與MLD病人臨床表現(xiàn)、ASA活性水平有一定關(guān)系。目前對(duì)MLD可能有效的治療方法如HSCT、基因療法等，均對(duì)于疾病早期病人的效果更好，因此，早期診斷對(duì)于該病病人尤為重要。神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)于該病的診斷有重要提示意義，可在疾病早期評(píng)估病情，以此幫助篩選能接受早期治療的病人。