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    大黃素聯(lián)合奧曲肽對急性胰腺炎的療效及血清水通道蛋白的影響

    2021-09-10 08:38:42潘瑩瑩展冠軍
    西北藥學雜志 2021年4期
    關鍵詞:奧曲黃素胰腺

    潘瑩瑩,展冠軍,劉 靜

    (1.東南大學附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)藥劑科,南京 210000;2.東南大學附屬中大醫(yī)院藥劑科,南京 210000)

    急性胰腺炎(AP)是以胰酶激活誘發(fā)胰腺局部炎癥為主要特征的急腹癥,病因復雜多樣,病情進展迅速,并發(fā)癥較多[1]。目前,臨床對AP早期治療多以非手術綜合治療為主,如禁食、胃腸減壓、營養(yǎng)支持、抗感染、調(diào)節(jié)酸堿及水電解質(zhì)平衡、抑制胰酶分泌等,其中生長抑素類似物奧曲肽能夠直接抑制胰腺外分泌,在AP治療中應用較多[2]。大黃素是中藥大黃的主要活性成分,已被證實可抑制胰酶分泌,并可抗炎、抗菌和調(diào)節(jié)免疫,且對AP具有良好的輔助治療作用[3]。水通道蛋白(AQPs)異常在AP的發(fā)生及進展中具有重要作用[4]。本研究對AP采用大黃素聯(lián)合奧曲肽治療,監(jiān)測了血清水通道蛋白5(AQP5)、水通道蛋白6(AQP6)及炎性因子的水平變化,旨在評價該方案的有效性和可能機制。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 選取114例AP患者作為研究對象,按照隨機數(shù)字表法均分為觀察組與對照組,每組57例。觀察組:男38例,女19例,年齡為25~73歲,平均(44.23±4.15) 歲;發(fā)病至就診時間為6~24 h,平均(10.13±3.03) h;發(fā)病誘因:膽源性24例,酒精性15例,高脂血癥性13例,其他5例;病情嚴重程度:13例輕癥AP(MAP),35例中重癥AP(MSAP),9例重癥AP(SAP)。對照組:男35例,女22例,年齡為25~70歲,平均(43.19±4.04) 歲;發(fā)病至就診時間為6~24 h,平均(10.09±2.78) h;發(fā)病誘因:膽源性21例,酒精性17例,高脂血癥性16例,其他3例;病情嚴重程度:13例MAP,37例MSAP,7例SAP。2組性別、年齡、發(fā)病至就診時間、發(fā)病誘因及病情嚴重程度等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

    1.2病例選擇

    1.2.1納入標準 ①診斷符合《中國急性胰腺炎診治指南(2013年)》[5]中對AP的診斷及分級標準;②年齡為19~75歲,性別不限;③發(fā)病至入院時間<48 h。

    1.2.2排除標準 ①具有外科手術指征者;②合并嚴重心、肝、肺、腎功能不全者;③合并風濕免疫系統(tǒng)疾病、造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者;④合并其他部位急慢性感染者;⑤合并精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;⑥對本研究存在用藥過敏或禁忌證者;⑦處于妊娠期、哺乳期等特殊時期患者。

    1.2.3剔除標準 ①治療期間發(fā)生嚴重不良事件需終止研究的患者;②治療期間病情加重需轉(zhuǎn)變治療方案下者;③中途退出研究的患者。

    1.3治療方法 2組患者均按照《中國急性胰腺炎診治指南(2013年)》[5]采取標準化西醫(yī)基礎治療,包括禁食、胃腸減壓、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)及酸堿平衡、液體復蘇、器官功能保護、早期營養(yǎng)支持、使用抗生素等。在此基礎上,對照組予以奧曲肽0.6 mg加入9 g·L-1氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注,滴速控制為25 μg·h-1,每周1次。觀察組在對照組治療的基礎上,加用大黃素1 g以溫水混勻制成200 mL溶液,100 mL口服或鼻飼,另100 mL經(jīng)肛門保留灌腸,保留時間為30 min,每日1次。2組均治療7 d后評價療效。

    1.4觀察指標 觀察統(tǒng)計2組臨床癥狀改善情況,統(tǒng)計并發(fā)癥及死亡情況。治療前及治療7 d,評價急性生理功能與慢性健康評分(APACHEⅡ)和改良CT嚴重指數(shù)(MCTSI),得分越高表示病情越嚴重。治療前及治療7 d后,晨取患者空腹靜脈血5 mL,采用全自動生化分析儀測定血清淀粉酶(AMY)和脂肪酶(LIP),采用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)測定血清AQP5、AQP6、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

    1.5療效標準 參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標準》[6]擬定療效標準。顯效:上腹疼痛、腹脹等癥狀消失,AMY恢復正常,CT或超聲檢查顯示胰腺形態(tài)良好,無假性囊腫形成;有效:臨床癥狀基本消失或明顯好轉(zhuǎn),AMY降低,影像學檢查有所改善;無效:臨床癥狀、體征、影像學檢查及AMY無明顯改善。

    2 結(jié)果

    2.12組患者的臨床療效比較 觀察組的治療總有效率(96.49%)高于對照組(84.21%),組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.930,P=0.026<0.05),見表1。

    2.22組治療前后APACHEⅡ和MCTSI評分比較 2組患者治療前APACHEⅡ和MCTSI評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,2組APACHE Ⅱ和MCISI評分均較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

    表2 2組治療前后APACHEⅡ和MCTSI評分比較

    2.32組臨床癥狀緩解時間比較 觀察組患者的退熱時間、止吐時間、腹痛消失時間、腹脹消失時間、排氣恢復時間、AMY正常時間和LIP正常時間均短于對照組,組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

    表3 2組臨床癥狀緩解時間比較

    2.42組患者治療前后AMY和LIP水平比較 2組治療前AMY和LIP水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,2組AMY和LIP水平均較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。

    表4 2組治療前后AMY和LIP水平比較

    2.52組治療前后AQP5和AQP6水平比較 2組治療前AQP5和AQP6水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,2組上述指標均較治療前升高,且觀察組高于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表5。

    表5 2組治療前后AQP5和AQP6水平比較

    2.62組治療前后IL-6和TNF-α水平比較 2組治療前IL-6和TNF-α水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,2組上述指標均較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表6。

    表6 2組治療前后IL-6和TNF-α水平比較

    2.72組并發(fā)癥及死亡率比較 觀察組1例腎損傷,1例多器官功能障礙綜合征(MODS),1例呼吸窘迫綜合征(ARDS),總發(fā)生率為5.26%(3/57),其中1例因MODS死亡,死亡率為1.75%(1/57)。對照組1例休克,1例腎功能衰竭,2例MODS,3例ARDS,總發(fā)生率為12.28%(7/57),2例死于MODS,1例死于休克,死亡率為5.26%(3/57)。2組并發(fā)癥總發(fā)生率及死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.754、1.036,P=0.185、0.309>0.05)。

    3 討論

    AP具有發(fā)病因素眾多、發(fā)病機制復雜、病情進展迅速、并發(fā)癥多及死亡風險高等特點[7]。奧曲肽是AP非手術治療的常用藥物之一,屬于生長激素類似物,作用類似于天然內(nèi)源性生長素,但其作用更持久,可強效抑制胰酶、胃酸、胰島素及胰高血糖素等的分泌,可減輕胰腺的病理生理損傷進程。同時,奧曲肽對多種炎癥細胞因子及血小板活化因子的釋放具有抑制作用,可減少內(nèi)毒素的損傷,保護胰腺實質(zhì)細胞[8]。盡管近年來臨床在AP的治療方面獲得了較大進展,但AP發(fā)展為SAP的概率及死亡率仍處于較高水平。AP屬于中醫(yī)學“脾心痛”、“腹痛”等范疇,病機主要為中焦?jié)駸巅諟煌▌t痛,故可見惡心嘔吐、腹痛、腹脹諸癥,治療當取消積導滯、通腑瀉熱、活血攻下之法[9]。中藥大黃味苦性寒,歸肝、脾、胃、大腸和心包經(jīng),具有清熱瀉火、瀉下攻擊、涼血解毒和逐瘀通經(jīng)等功效,與AP病因病機基本相符?,F(xiàn)代藥理學研究表明,大黃的主要活性成分大黃素能夠抑制胰酶分泌,保護肝腎功能,并可降低血液黏稠度、改善微循環(huán)等進而保護臟器功能[10]。同時,大黃素有助于增強腸道的蠕動,促進腸道水的分泌和胃腸功能的恢復[11]。此外,大黃素還有抗炎、抗腫瘤、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)等作用,對AP具有多途徑、多靶點治療作用[12]。

    本研究對AP患者在常規(guī)綜合治療的基礎上,采用大黃素鼻飼或內(nèi)服聯(lián)合灌腸,鼻飼/內(nèi)服可整體調(diào)理,保留灌腸則可直達病所,刺激腸道內(nèi)毒素及病原菌的排出,保護胃腸黏膜,并可抑制繼發(fā)性腸源性感染的發(fā)生[13]。此外,與奧曲肽聯(lián)合用藥避免了單一用藥的不足,且可實現(xiàn)整體治療與局部治療,具有療效協(xié)同或疊加的作用。研究結(jié)果顯示,觀察組治療后APACHEⅡ和MCTSI評分均低于治療前及對照組,退熱時間、止吐時間、腹痛消失時間、腹脹消失時間和排氣恢復時間均短于對照組,且總有效率較對照組明顯提高。表明大黃素聯(lián)合奧曲肽治療AP更有利于改善患者的臨床癥狀,減輕病情嚴重程度,促進胃腸功能恢復,提高整體療效。AMY是臨床診斷AP的經(jīng)典血液學指標,在AP發(fā)病6~12 h即可明顯升高,3 d左右逐漸下降,對病情評價具有重要意義[14]。LIP主要由胰腺胰泡分泌,其組織來源相對于AMY更少,故血清LIP水平升高時可提示胰腺胰泡損傷,且持續(xù)升高時間較AMY更長[15]。因此,檢測AMY和LIP水平能較好地反映AP的病情變化情況。本研究中,2組治療后血清AMY和LIP水平均明顯下降,且觀察組低于對照組,觀察組的AMY和LIP水平恢復正常時間均較對照組明顯縮短,進一步證實大黃素與奧曲肽聯(lián)用治療AP能夠更好地保護胰腺,促進病情康復。分析其原因為:該方案通過中西醫(yī)結(jié)合、整體與局部治療結(jié)合,多靶點調(diào)節(jié)患者的生理狀態(tài)以及胰腺病理生理變化,這也體現(xiàn)了中醫(yī)學局部與整體調(diào)治的獨特優(yōu)勢。2組的整體并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率差異小,均處于較低水平,且觀察組更低,提示可能聯(lián)合用藥方案對改善預后具有一定作用,但還有待進一步大樣本研究論證。

    AP的發(fā)生機制主要為胰酶異常激活導致胰腺細胞受損,同時伴隨單核-巨噬系統(tǒng)激活及炎癥因子釋放,如不及時治療可形成全身炎癥反應綜合征(SIRS)甚至發(fā)生MODS[16]。IL-6是一種多效性促炎細胞因子,其過表達可刺激多種炎癥細胞因子的釋放,還可刺激氧自由基和彈力蛋白酶等的釋放,從而加重胰腺細胞的損傷、凋亡[17]。TNF-α也被諸多研究證實在AP的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用,尤其是其高表達與SIRS密切相關,其血清濃度對疾病嚴重程度及臨床預后均具有良好的預測作用。此外,TNF-α還可直接或間接損傷胰腺及胰腺外組織,介導機體炎癥級聯(lián)反應,促進疾病的發(fā)生與發(fā)展[18]。本研究結(jié)果顯示,2組患者治療后血清IL-6和TNF-α水平均較治療前明顯降低,且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。提示大黃素聯(lián)合奧曲肽治療較單用奧曲肽能更好地控制機體過度炎癥反應,從而抑制胰腺細胞的損傷、壞死和凋亡。AQPs為水分子跨膜運輸?shù)鞍准易?,廣泛分布于機體各臟器細胞的表面,參與多種病理生理過程。AP患者由于大量炎癥遞質(zhì)的釋放加之血容量不足,可誘發(fā)腸道缺氧缺血,損傷胃腸道功能,且胰腺的解剖位置較為特殊,其毗鄰的腸道為首要受累器官,故可影響腸道上皮細胞的通透性及其水代謝,導致AQPs表達異常[19]。AQPs的主要成員AQP5和AQP6對組織液體跨膜轉(zhuǎn)運具有重要作用,已被證實在AP時呈明顯低表達,且與IL-6和TNF-α密切相關[20]。本研究顯示,2組治療后血清AQP5和AQP6水平均明顯升高,且觀察組明顯高于對照組。提示大黃素聯(lián)合奧曲肽治療AP可能通過減輕炎癥反應、調(diào)節(jié)腸道血管透通性及水代謝等而發(fā)揮作用。

    綜上所述,大黃素聯(lián)合奧曲肽治療AP有利于改善臨床癥狀、減輕病情并提高近期療效,其機制可能與抑制AMY及LIP分泌、抑制炎癥反應、上調(diào)AQP-5和AQP-6水平而調(diào)節(jié)腸道水代謝過程等有關。但本研究樣本量少且觀察指標有限,還有待進一步研究。

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