15例急性藥物性肝損傷伴急性腎損傷患者的臨床特征分析

付雙楠 何婷婷 張寧 周超 張晶晶 王宣 李昕 孫志華 劉鵬程 宮嫚

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)已成為近年來主要非感染性肝病之一，急性DILI同時(shí)伴有急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)的患者住院周期長、治療難度大，現(xiàn)將15例急性DILI伴AKI病例特征分析如下。

資料與方法

一、研究對象

納入2011年1月1日至2019年12月31日解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心收治的急性DILI伴AKI患者15例。所有患者無基礎(chǔ)腎病史，無酗酒史。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年我國《藥物性肝損傷診治指南》[1]。肝損傷分型①肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R≥5；②膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)臨床實(shí)踐指南：急性腎損傷》[2]：符合以下之一即可診斷，①48 h內(nèi)血肌酐(SCr)上升≥26.5 μmol/L；②7 d之內(nèi)，SCr上升至≥基礎(chǔ)值的1.5倍；③尿量<0.5 mL/(kg·h)，持續(xù)6 h。AKI診斷分期為1～3期。

三、療效判定標(biāo)準(zhǔn)

DILI療效判斷：好轉(zhuǎn)為癥狀、體征好轉(zhuǎn)或消失，肝功能異常值較治療前下降50%以上。無效為癥狀、體征無明顯改善，肝功能指標(biāo)無下降或加重。

AKI療效判斷：好轉(zhuǎn)為不依賴于腎臟替代治療，血肌酐水平較治療前下降，甚至恢復(fù)至基線水平。無效為血肌酐水平較治療前無下降，依賴腎臟替代治療。

總體療效判斷：好轉(zhuǎn)為DILI和AKI均好轉(zhuǎn)判定好轉(zhuǎn)。無效為DILI及AKI，任其一無效判定為無效，自動(dòng)出院判定為無效。死亡為住院期間死亡。

四、方法

收集15例患者的人口學(xué)資料、臨床癥狀、損傷肝臟的藥物種類、實(shí)驗(yàn)室檢查、預(yù)后等。

結(jié) 果

一、一般資料

15例患者中男6例，女9例，年齡為(64.9±10.3)歲，其中年齡≥60歲8例，45～59歲6例，<45歲1例。納入病例臨床表現(xiàn)以納差最常見，為10例，其次為乏力9例、尿黃8例，身目黃染、發(fā)熱各4例，腹脹4例，水腫3例，惡心2例，皮膚瘙癢、意識模糊、皮疹、少尿各1例。7例患者無基礎(chǔ)疾病，2例有高血壓病合并糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并高血壓病1例，糖尿病、高血壓病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能亢進(jìn)(簡稱甲亢)、甲狀腺功能減低(簡稱甲減)各1例。所有患者可疑藥物具體應(yīng)用情況見表1。

二、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果

所有指標(biāo)為診斷AKI時(shí)所測，ALT 157～1 746 U/L；AST 114～1 600 U/L；ALP 87～534 U/L，平均(231.2±139.6)U/L；TBil 160.7～707.4 μmol/L，平均(354.78±144.52)μmol/L；DBil 140.9～435.1 μmol/L，平均(268.67±101.37)μmol/L；GGT 32～755 U/L，平均(193.04±232.71)U/L；BUN 3.50～21.89 mmol/L,平均(9.81±5.04)mmol/L；Cr 116～340 μmol/L，平均(167.53±71.12)μmol/L。見表2。

三、肝損傷嚴(yán)重程度分級、臨床分型、腎損傷分期及轉(zhuǎn)歸情況

患者中肝損傷5級2例，4級12例，3級1例。臨床分型以肝細(xì)胞型為主(7例)，其次為混合型(5例)和膽汁淤積型(3例)。腎損傷以1期為主(9例)。15例患者總體轉(zhuǎn)歸有8例好轉(zhuǎn)，5例無效，2例死亡，無肝移植病例。見表3。

表1 15例急性DILI伴AKI患者的一般信息

表2 15例急性DILI伴AKI患者實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)

表3 15例患者DILI嚴(yán)重程度分級、臨床分型、AKI分期及轉(zhuǎn)歸情況

四、并發(fā)癥

腹水8例，胸水5例。肺部感染7例、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎5例、敗血癥4例、感染性休克3例。電解質(zhì)紊亂5例。肝性腦病3例。上消化道出血2例，失血性休克1例。

討 論

肝臟和腎臟是參與體內(nèi)藥物代謝或排泄的主要器官，藥物引起的肝腎損傷是藥物或代謝物通過直接毒性或誘導(dǎo)免疫反應(yīng)對肝臟及腎臟造成的一種損傷[8]。DILI的發(fā)病機(jī)制多與藥物及代謝產(chǎn)物直接肝毒性、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、免疫反應(yīng)以及膽道損傷相關(guān)[9-10]。藥物所致的AKI，考慮與藥物引起腎小管上皮損傷、間質(zhì)性腎炎、腎小球疾病、梗阻性腎病以及腎臟血流減少相關(guān)[11]。有研究表明，引起DILI及AKI的藥物主要有抗菌類、消化系統(tǒng)類、化療及靶向藥物、心血管類、中草藥等[12-15]。

既往研究發(fā)現(xiàn)單純DILI患者通常女性略多于男性[16]。本研究結(jié)果顯示，急性DILI伴AKI患者女性亦稍多于男性，其原因考慮為：①由于女性轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白的活性較低，使更多藥物留在肝臟；②女性一部分CYP酶(參與的氧化代謝是藥物清除的主要途徑)活性低，使得女性對一些藥物的清除率低于男性；③由于女性的腎血流量、腎小球過濾量、腎小管分泌量和腎小管重吸收量均低于男性，而腎血流量和腎小球?yàn)V過量的增加可提高藥物的腎清除率，故女性藥物的腎清除率低于男性[17]。老年人是藥物導(dǎo)致肝腎聯(lián)合損傷的主要人群，本研究中患者平均年齡64.9歲，考慮與老年人的肝臟代謝能力下降、肝血流量減少、蛋白質(zhì)合成功能減弱，以及腎血流量逐漸降低、肌酐清除率逐漸下降、腎小管因老化而出現(xiàn)上皮細(xì)胞脂肪變性及萎縮、基膜增厚等腎臟本身的生理變化等因素有關(guān)[18，19]。

本研究中患者有著明顯的臨床特點(diǎn)，即嚴(yán)重的肝損傷卻常伴有輕度的腎損傷。既往有研究表明，ALF患者的AKI的發(fā)生率達(dá)70%[20]。本研究中除病例15外，肝損傷程度均達(dá)到肝衰竭或致命。在ALF并AKI患者中，應(yīng)注意鑒別腎前性AKI、肝腎綜合征型AKI、腎實(shí)質(zhì)性AKI[21]。本研究中病例11考慮為腎前性AKI，經(jīng)積極補(bǔ)液、平衡出入量等治療后好轉(zhuǎn)；病例2、5、6均在急性ALF上出現(xiàn)的AKI。目前國內(nèi)文獻(xiàn)及指南對肝腎綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，但本研究中3例患者需考慮肝腎綜合征型AKI可能，經(jīng)治療后1例死亡，2例無效，可見在ALF基礎(chǔ)上發(fā)生肝腎綜合征型AKI預(yù)后差。2例死亡病例均達(dá)到ALF程度，均為老年人、伴有基礎(chǔ)疾病，均發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，其中1例發(fā)生感染性休克，另1例發(fā)生失血性休克；病例4年齡雖然最小，但是仍出現(xiàn)ALF及自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、敗血癥(大腸埃希菌)等并發(fā)癥，最終治療無效，可見一旦出現(xiàn)肝衰竭并伴有多部位感染等多個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥，則預(yù)后較差。

急性DILI伴AKI的病例特征如下：①男女均有發(fā)?。虎诶夏昊颊邽橹饕l(fā)病群體；③臨床表現(xiàn)以納差、乏力、尿黃為主；④肝細(xì)胞損傷型為主要臨床分型；⑤在ALF基礎(chǔ)上更容易發(fā)生AKI；⑥年齡、基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥可能與預(yù)后相關(guān)。

綜上所述，藥物引起的肝腎損傷是不可忽視的重要問題，在臨床工作中醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對藥物藥理及毒理的認(rèn)知，加強(qiáng)對老年人用藥指導(dǎo)及宣教，避免不合理用藥，謹(jǐn)慎選擇治療藥物，用藥期間監(jiān)測肝腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)停用可疑藥物并給予相應(yīng)的積極處理。本研究由于樣本量有限，研究有一定的局限性，后續(xù)有待進(jìn)一步開展大規(guī)模、大樣本研究。