慢加急性肝衰竭防治的研究進(jìn)展

張思越 甘建和

我國(guó)約有7 000萬(wàn)乙型肝炎病毒(HBV)感染者[1]，其中部分患者會(huì)出現(xiàn)自發(fā)的肝炎急性加重進(jìn)而轉(zhuǎn)為慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)。而發(fā)生ACLF后的患者通常會(huì)合并肝外器官衰竭，除肝移植外，腎上腺皮質(zhì)激素、人工肝等治療手段療效都較為有限，因此ACLF患者90 d病死率可達(dá)60%～70%[2]。

一、診斷標(biāo)準(zhǔn)

ACLF這一概念自從首次被提出便存在著不同的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)。2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制定了我國(guó)首部《肝衰竭診治指南》，并在2018年的修訂版中定義ACLF的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在慢性肝病(chronic liver disease，CLD)基礎(chǔ)上由各種誘因引起的肝及肝外器官衰竭，伴隨迅速加深的黃疸(血清TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L)和出血表現(xiàn)(PTA≤40%或INR≥1.5)。并依據(jù)CLD的不同將ACLF分為3型，即在慢性非肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的A型，在代償性肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的B型和在失代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的C型[3]。目前國(guó)外較為常用的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有以下三種：首先是亞太肝臟研究協(xié)會(huì)(APASL)在2009年首次公布，并在2019年更新的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在先前診斷或未診斷的慢性肝病、肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝損傷，表現(xiàn)為黃疸(血清膽紅素≥5 mg/dL)和出血傾向(INR≥1.5或PTA<40%)，并在4周內(nèi)出現(xiàn)臨床腹水和(或)肝性腦病，28 d病死率高[4]。其次是歐洲慢性肝功能衰竭研究協(xié)會(huì)(EASL-CLIF)在一項(xiàng)大規(guī)模多中心的前瞻性研究中使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：CLD患者(1)僅合并腎功能衰竭(SCr≥2 mg/dL)；(2)SCr在1.5～1.9 mg/dL之間和/或輕度至中度肝性腦病的肝臟、凝血、循環(huán)或呼吸單一衰竭；(3)SCr在1.5～1.9 mg/dL之間合并腦衰竭；(4)有兩個(gè)或以上器官衰竭[5]。最后是北美終末期肝病研究聯(lián)盟(NACSELD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即CLD基礎(chǔ)上出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上器官衰竭的患者，根據(jù)West Haven標(biāo)準(zhǔn)定義為Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)肝性腦病、體循環(huán)休克(平均動(dòng)脈壓<60 mmHg或充分液體復(fù)蘇后仍需使用血管加壓藥)、需要機(jī)械通氣，以及需要透析或其他形式的腎臟替代治療[6]?？梢园l(fā)現(xiàn)亞洲地區(qū)所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)更加關(guān)注肝功能衰竭，而歐美地區(qū)則更關(guān)注器官衰竭。近期有一項(xiàng)研究對(duì)比了CLIF-C、APASL和NACSELD診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)ACLF患者28和90 d預(yù)后的判斷能力，發(fā)現(xiàn)CLIF-C的表現(xiàn)更好[7]。

二、危險(xiǎn)因素

造成CLD急性加重的誘發(fā)因素有很多，例如嗜肝病毒感染(如HBV再激活，HBV合并HDV感染，HAV或HEV感染等)、肝臟局部缺血(如低血壓、手術(shù)、創(chuàng)傷等)、藥物引起的肝損傷、急性酒精性肝炎、消化道出血、重癥感染、門靜脈血栓形成等[8]。以上因素會(huì)對(duì)肝臟造成二次打擊，導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟炎癥和肝細(xì)胞大量壞死，從而導(dǎo)致ACLF的發(fā)生。然而，上述誘因在不同國(guó)家間的分布存在差異，在西方國(guó)家中，急性酒精性肝炎和重癥感染為主要誘因；而在亞洲地區(qū)，嗜肝病毒感染則是誘發(fā)ACLF的主要因素。不過(guò)近幾年情況也在發(fā)生變化，亞太肝臟研究協(xié)會(huì)慢加急性肝衰竭研究聯(lián)盟(AARC)近5年的數(shù)據(jù)顯示，相較于HBV感染，急性酒精性肝炎已經(jīng)成為急性肝損傷的首要原因(49%)，藥物性(包括處方藥、草藥及增補(bǔ)劑)肝損傷和自身免疫性肝病所造成的急性肝損傷也愈發(fā)常見(jiàn)；相反，嗜肝病毒感染所引起的急性肝損傷呈下降趨勢(shì)[4]。而仍有約43.6%的ACLF患者在入院時(shí)無(wú)法追溯明確的誘因[5]。因此，一些尚未明確的誘因可能參與ACLF的發(fā)生，如腸道菌群易位、免疫紊亂、循環(huán)功能障礙等，不過(guò)這些還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

三、內(nèi)科綜合治療

目前ACLF尚無(wú)特異性治療方法，其診治重點(diǎn)還在于加強(qiáng)監(jiān)護(hù)、及時(shí)處理突發(fā)事件以及對(duì)于衰竭器官的支持治療，并且對(duì)可能誘發(fā)ACLF危險(xiǎn)因素的預(yù)防和處理也十分重要。在我國(guó)，對(duì)于占比較高的HBV再激活導(dǎo)致的ACLF患者，應(yīng)盡早進(jìn)行抗病毒治療，在病情早期降低患者的HBV DNA載量是治療的關(guān)鍵[9]。最近一項(xiàng)關(guān)于富馬酸替諾福韋酯單藥治療與聯(lián)合替比夫定治療HBV相關(guān)ACLF的隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)顯示，雖然兩種療法均可有效降低HBV DNA載量且療效上無(wú)明顯差異，但聯(lián)合療法可以明顯改善患者12周生存率，同時(shí)也減輕替諾福韋酯的腎毒性，并可降低急性腎損傷的發(fā)生率[10]。對(duì)于急性酒精性肝炎患者，如果病情嚴(yán)重且無(wú)禁忌證，應(yīng)在病程早期給予腎上腺皮質(zhì)激素以阻止病情加重。而對(duì)于藥物引起的肝損傷患者，首先應(yīng)停用所有可能損害肝功能的藥物，并應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸治療[3]。

(一)感染的防治 感染不但可以誘發(fā)ACLF，而且是ACLF患者較為常見(jiàn)的并發(fā)癥[11]。肝功能衰竭患者由于其免疫功能異常和機(jī)體防御能力下降，容易繼發(fā)感染。最近一項(xiàng)納入全球多地區(qū)共1 302例ACLF患者的研究顯示，社區(qū)獲得性感染的發(fā)病率最高(53%)，高于院內(nèi)感染(29%)；其中以自發(fā)性腹膜炎(SBP)最為常見(jiàn)(28%)；在亞洲地區(qū)，肺炎的發(fā)病率較高(26%)，在歐美地區(qū)則是泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)病率更高(26%～28%)[12]。在肝功能衰竭的早期，由于機(jī)體免疫系統(tǒng)的紊亂、藥物的干預(yù)以及原發(fā)病對(duì)感染癥狀的掩蓋等作用因素，發(fā)熱表現(xiàn)常常并不典型，這對(duì)感染的防治帶來(lái)了挑戰(zhàn)。目前ACLF并發(fā)感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病原學(xué)證據(jù)，但在臨床工作中微生物培養(yǎng)的陽(yáng)性率并不高，特別是癥狀不典型的患者容易漏診，因此需要一些敏感的生物標(biāo)志物作為補(bǔ)充。譚立明等[13]對(duì)降鈣素原(PCT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)和D-二聚體(DD)三種生物標(biāo)志物作為單一手段來(lái)預(yù)測(cè)ACLF患者并發(fā)感染進(jìn)行了對(duì)比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCT的敏感性和特異性均最高(93.24%和90.00%)，三者ROC曲線下面積分別為0.897、0.775和0.715，因此PCT的單獨(dú)診斷價(jià)值在三者中更高。但PCT作為單一手段來(lái)間接診斷感染的說(shuō)服力仍欠佳，因此有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)將多種感染的間接指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用來(lái)識(shí)別ACLF患者的早期感染。其中被討論較多的是PCT聯(lián)合CRP[14]。此外還有研究報(bào)道，外周血中性粒細(xì)胞CD64、D-二聚體等生物標(biāo)志物對(duì)細(xì)菌感染的早期預(yù)測(cè)有著提示意義[15]。對(duì)于病原學(xué)檢出率更低的真菌感染，也需要一些早期生物標(biāo)志物來(lái)進(jìn)行補(bǔ)充。1,3-β-D葡聚糖試驗(yàn)(G試驗(yàn))和半乳甘露聚糖試驗(yàn)(GM試驗(yàn))是比較敏感的真菌感染的早期診斷方法[16]。此外還有一些研究表明，甘露聚糖抗原、烯醇化酶抗原、念珠菌熱敏抗原、隱球菌莢膜多糖抗原、組織包漿抗原和D-阿拉伯糖醇對(duì)真菌感染的早期診斷也有一定的價(jià)值[17]。

合并感染的ACLF患者通常較未合并感染的患者預(yù)后更差，并且一旦發(fā)生感染往往難以控制，預(yù)防性用藥也容易導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生，因此ACLF患者的感染防治重點(diǎn)在于早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，同時(shí)注意避免醫(yī)源性感染的發(fā)生。APASL對(duì)于ACLF的最新治療建議中提到，一旦發(fā)現(xiàn)或懷疑患者存在感染征象，應(yīng)立即單獨(dú)或聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物，并完善病原學(xué)檢測(cè)，及時(shí)調(diào)整抗菌藥物方案[4]。最近也有關(guān)于ACLF患者合并SBP經(jīng)驗(yàn)性治療的研究報(bào)道，研究顯示所有SBP患者都可受益于經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療；在兼顧革蘭陰性及陽(yáng)性菌敏感性的條件下，美羅培南聯(lián)合利奈唑胺這一組合的抗菌效果更強(qiáng)[18]。除了合理規(guī)范地使用抗生素進(jìn)行治療外，嚴(yán)格的血糖控制，適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充白蛋白，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持以及維護(hù)腸道功能等非抗生素措施也尤為重要[8]。

(二)免疫調(diào)節(jié)治療 由免疫介導(dǎo)的肝功能損傷在ACLF的早期階段中發(fā)揮著主要作用，而從肝功能衰竭出現(xiàn)到發(fā)展為肝功能不可逆損傷最低限的時(shí)期是ACLF治療的關(guān)鍵階段。在這大約2周的關(guān)鍵期間使用免疫調(diào)節(jié)治療可能可以逆轉(zhuǎn)肝功能損害。糖皮質(zhì)激素(GC)是一種強(qiáng)有力的抗炎藥物，在ACLF疾病早期應(yīng)用，能夠迅速抑制過(guò)度亢進(jìn)的肝臟炎癥反應(yīng)和由此引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)[19]。在使用核苷(酸)類似物的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用GC，能夠在阻斷疾病的發(fā)展中起到重要作用[20]。雖然在我國(guó)的《肝衰竭診療指南》中并未對(duì)GC在ACLF治療中的應(yīng)用作明確推薦，但一些研究表明，在ACLF的早期應(yīng)用GC能夠減輕肝臟炎癥、延緩肝細(xì)胞壞死，進(jìn)而改善患者預(yù)后。Gao等[21]在最近發(fā)表的一項(xiàng)meta分析中報(bào)道，GC在HBV相關(guān)ACLF治療中的應(yīng)用能夠有效降低患者血清膽紅素水平，并且降低住院死亡率。該研究納入了3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究和5項(xiàng)隊(duì)列研究，共涉及538例患者，但這些研究的GC用法用量有較大的異質(zhì)性，例如從用量較大的100 mg/d甲強(qiáng)龍至較小的50 mg/d潑尼松，并且GC的停藥標(biāo)準(zhǔn)和撤藥策略也不盡相同。因此可以發(fā)現(xiàn)，雖然GC在ACLF治療中可能起到積極的作用，但在使用方式上還缺乏統(tǒng)一意見(jiàn)。此外，最近的一些研究也對(duì)糖皮質(zhì)激素在ACLF診治中的應(yīng)用給出了不同的看法。例如上海華山醫(yī)院最近報(bào)道了一項(xiàng)跨越10年的回顧性隊(duì)列研究，共納入293例HBV相關(guān)ACLF患者，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素并不能改善HBV相關(guān)ACLF患者的無(wú)移植生存率，并且有增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[22]。綜上，在早期ACLF患者的治療過(guò)程中應(yīng)用GC能夠緩解癥狀、改善病情，但對(duì)于中遠(yuǎn)期生存率的影響還存在一些爭(zhēng)議，同時(shí)對(duì)于GC種類、劑量、劑型等的選擇和給藥、撤藥時(shí)機(jī)的把握還沒(méi)有較為一致性的意見(jiàn)，因此還需要對(duì)GC在ACLF治療中的作用進(jìn)行更深入的研究來(lái)指導(dǎo)臨床診療。

其他的免疫調(diào)節(jié)治療手段還包括粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于沒(méi)有嚴(yán)重?cái)⊙Y、肝性腦病或多器官功能衰竭的非重癥ACLF患者，G-CSF可以防止敗血癥的進(jìn)展，并改善短期生存率[23]。并且G-CSF可以促進(jìn)ACLF患者肝細(xì)胞再生，可能的作用機(jī)制是通過(guò)動(dòng)員干細(xì)胞從骨髓游離到包括肝臟在內(nèi)的外周組織，從而加速肝細(xì)胞的恢復(fù)[24]。但要將其作為常規(guī)治療手段應(yīng)用于臨床，尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

四、人工肝支持系統(tǒng)

人工肝裝置通過(guò)體外循環(huán)方式可暫時(shí)替代部分肝臟功能，為肝臟細(xì)胞的再生及肝功能的恢復(fù)創(chuàng)造條件，也為肝移植贏得寶貴時(shí)間。人工肝一共有三大類：非生物型人工肝、生物型人工肝及混合型人工肝。最近的一項(xiàng)關(guān)于各類型人工肝臟支持系統(tǒng)在肝衰竭患者中應(yīng)用的薈萃分析顯示，人工肝可使ACLF患者的死亡率降低16%，并改善肝性腦病的癥狀[25]。生物型及混合型人工肝不僅具有解毒功能，還具備部分肝臟的合成功能，具有良好的發(fā)展前景，但目前多停留在臨床試驗(yàn)階段。

非生物型人工肝是目前技術(shù)最成熟，在臨床中應(yīng)用最廣泛的人工肝臟系統(tǒng)，包括了最初被嘗試用來(lái)治療肝性腦病的血液透析(HD)技術(shù)，到隨后發(fā)展而來(lái)的利用離子交換樹(shù)脂來(lái)清除親蛋白毒性物質(zhì)的血漿灌流(PP)技術(shù)、利用活性炭吸附膽紅素的特異性膽紅素吸附技術(shù)、血漿置換(PE)技術(shù)和能夠清除中分子毒性物質(zhì)的血液濾過(guò)(HF)技術(shù)，此外還有結(jié)合各技術(shù)特點(diǎn)的聯(lián)合治療方式，如血液透析濾過(guò)和血漿置換聯(lián)合血液透析濾過(guò)等。最近，Yang等[26]對(duì)應(yīng)用PP+PE技術(shù)治療HBV相關(guān)ACLF患者的療效進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)PP+PE治療組的患者28和90 d生存率均高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，且在有兩個(gè)及以上器官衰竭的患者中改善更加明顯。

基于白蛋白透析技術(shù)的人工肝系統(tǒng)出現(xiàn)于上世紀(jì)90年代，即分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)，隨后還出現(xiàn)了持續(xù)清蛋白凈化系統(tǒng)(CAPS)、蛋白吸附再循環(huán)系統(tǒng)(PARS)和單次清蛋白通過(guò)透析(SPAD)等原理相近的技術(shù)。據(jù)報(bào)道，他們的療效與安全性均與MARS接近，為ACLF的治療提供了更多選擇[27]。MARS一經(jīng)開(kāi)發(fā)便得到了廣泛的臨床應(yīng)用。與傳統(tǒng)的人工肝技術(shù)相比，MARS能夠模擬正常肝臟清除毒性物質(zhì)的機(jī)制，且生物相容性較高。在最初的幾年里，一些體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床研究表明，MARS能夠有效清除各種親蛋白及水溶性代謝物[28]。最近發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于MARS治療ACLF的研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，MARS組的7 d和14 d的死亡率明顯降低，但21 d和28 d無(wú)移植生存率無(wú)明顯差異[29]。此外，在2016年發(fā)表的薈萃分析結(jié)果也支持MARS對(duì)ACLF治療的積極作用[30]。但該研究同樣也納入了許多其他人工肝技術(shù)，因此研究的一致性較低。同時(shí)對(duì)于ACLF的定義也存在著分歧，此外MARS的治療費(fèi)用也較高，因此將MARS作為ACLF治療的常規(guī)手段還需要更有力的證據(jù)支持。

五、肝移植

對(duì)其他治療方式反應(yīng)較差的患者，肝移植可能是唯一有效的治療選擇，在HBV再激活的患者中，肝移植的存活率可高達(dá)90%[31]。但是由于ACLF病情進(jìn)展較為迅速，對(duì)于起病時(shí)病情較重，肝臟自我修復(fù)能力較差的患者應(yīng)盡早考慮進(jìn)行肝移植[4]。隨著移植技術(shù)的發(fā)展，肝移植的適應(yīng)證也被不斷放寬，以往的一些絕對(duì)禁忌證也變?yōu)榱讼鄬?duì)禁忌證。目前認(rèn)為當(dāng)患者合并難以控制的感染、難以根治的肝外惡性腫瘤、重要器官衰竭、難以戒除的酗酒、人類免疫缺陷病毒感染和難以控制的精神疾病等是施行肝移植的絕對(duì)禁忌證，但對(duì)于一些有經(jīng)驗(yàn)的移植中心來(lái)講，腎臟替代治療和機(jī)械通氣等器官支持并不是肝移植的禁忌[24]。雖然肝移植手術(shù)越來(lái)越成熟，但還面臨的主要問(wèn)題是供體短缺，因此活體肝移植成為目前肝移植的研究熱點(diǎn)之一。最近Yadav等[32]在一項(xiàng)納入218例ACLF患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，未接受肝移植的各等級(jí)ACLF患者90 d生存率分別為71.5%、22.3%和5.9%，而接受活體肝移植的ACLF患者1年生存率分別為92.9%、85.4%和75.6%。移植術(shù)后并發(fā)癥中發(fā)生率較高的為敗血癥(41.0%)、急性細(xì)胞排斥反應(yīng)(14.5%)和巨細(xì)胞病毒感染(13.7%)?；铙w肝移植理論上可以提供無(wú)限的供體，但由于技術(shù)難度大、適應(yīng)范圍較窄和供體安全問(wèn)題難以大量開(kāi)展。有報(bào)道稱，術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的供體約占40%，最常見(jiàn)的為膽漏和感染，并且供體的死亡率約為0.5%～1.0%[33]。關(guān)于ACLF患者肝移植預(yù)后情況的研究一直相對(duì)較少，總體而言移植前ACLF的等級(jí)越高、MELD評(píng)分越低，患者術(shù)后生存率越低[34]。Sundaram等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在移植前將患者的ACLF等級(jí)從3提高到0～2可以改善患者移植后生存率。

六、COVID-19與ACLF

2019年12月開(kāi)始，新冠肺炎(COVID-19)疫情全球大流行，嚴(yán)重威脅人類生命健康安全，尤其是老年及患有基礎(chǔ)疾病的人群。有研究報(bào)道，COVID-19合并CLD的病情進(jìn)展較無(wú)CLD的患者更快，并且重癥的COVID-19可能導(dǎo)致CLD發(fā)生ACLF[36,37]。但Bajaj等[38]發(fā)表的北美多中心研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并COVID-19的患者相較單純COVID-19感染患者死亡率更高，但與未感染COVID-19的肝硬化患者死亡率接近，同時(shí)并未發(fā)現(xiàn)合并COVID-19的肝硬化患者有更高的ACLF發(fā)生率。因此，冠狀病毒對(duì)肝衰竭患者的影響還有待進(jìn)一步觀察。

七、總結(jié)

隨著研究的深入，我們對(duì)ACLF的認(rèn)識(shí)較以往有了很大進(jìn)步，但ACLF仍然是一種病死率較高的疾病。在我國(guó)，HBV再激活是引起ACLF的重要原因，但隨著社會(huì)發(fā)展以及居民生活習(xí)慣的改變，ACLF的誘因也在發(fā)生改變。目前對(duì)于ACLF的內(nèi)科治療尚缺乏特異性高的藥物和手段，還應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，積極處理原發(fā)病以及防治并發(fā)癥。有條件者可進(jìn)行人工肝治療，目前以MARS為代表的基于白蛋白透析的人工肝技術(shù)生物相容性高，可以有效清除毒素，改善ACLF患者病情，也為肝移植及移植后恢復(fù)創(chuàng)造條件。