• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    PTN與腫瘤的相關性研究進展

    2016-02-21 03:46:08彭劍
    現(xiàn)代醫(yī)院 2016年12期
    關鍵詞:胰腺癌受體肺癌

    彭劍

    PTN與腫瘤的相關性研究進展

    彭劍

    多效生長因子(PTN)是一種具有多種生物學作用的肝素結合蛋白,目前研究主要集中在其在腫瘤血管形成及腫瘤生長中的作用。PTN在多種腫瘤中表達并被檢測到,例如胰腺癌、肺癌、乳腺癌。這些研究顯示了PTN在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的重要作用。筆者主要介紹PTN的結構、信號通路及其在腫瘤中作用。盡管PTN在腫瘤中的作用受到越來越多學者的關注,但是其受體及信號通路仍未完全闡明。目前,針對PTN受體的藥物研究取得了一定進展。相信在不久的將來,PTN有望成為腫瘤治療的新靶點。

    多效生長因子;腫瘤;研究進展

    臨床上,惡性腫瘤患者確診時往往已發(fā)展至疾病晚期,預后很差,嚴重影響著人們的健康和生命[1],因此提高早期診斷水平是關鍵。腫瘤是一種基因病,其發(fā)生、發(fā)展過程涉及多種癌基因、抗癌基因,這些基因經(jīng)過多階段、多途徑協(xié)同而促進腫瘤形成。在對腫瘤分子遺傳學研究中,不斷有新的腫瘤相關基因被發(fā)現(xiàn)。多效生長因子(Pleiotrophin,PTN)基因是一種原癌基因,其表達產(chǎn)物是一種具有分泌性和多效生長因子作用的蛋白,PTN是一種肝素結合生長因子,在有絲分裂、神經(jīng)和骨發(fā)育、血管新生、細胞遷移等方面發(fā)揮重要作用,并與腫瘤的發(fā)展密切相關。本文結合國內外文獻對其進行綜述,以期為進一步研究提供新思路。

    1 PTN的概述

    PTN是一個相對分子質量為18.2 KD的肝素結合蛋白,最早由華盛頓大學醫(yī)學中心研究人員于1989年從圍產(chǎn)期鼠腦組織中純化而來的。PTN和中期因子(Midkine,MK)具有50%的序列同源性,一起組成肝素結合蛋白超家族。PTN基因包含5個外顯子以及1個小的非翻譯的外顯子,定位于7q33和7q34,長度大于100 kb。PTN基因在不同種屬中高度保守,是目前知道的所有生長因子中最為保守的一種基因。PTN基因表達受時間和空間的限制,在胚胎期正常表達,對人類胚胎的神經(jīng)和骨骼發(fā)育起到至關重要的作用,成年后一般很少表達,在子宮、睪丸Leydig細胞等少量表達,在大腦中表達水平最高。病理學研究表明PTN基因可能是一種原癌基因,其在乳腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌等腫瘤中高度表達,而且與腫瘤的血管生成和轉移密切相關[2-3]?,F(xiàn)在人、牛、大鼠、小鼠和雞的PTN基因(cDNA)已經(jīng)測序并被克隆,其編碼一種168個氨基酸的蛋白質,包括一個32個氨基酸組成的信號肽。PTN具有2個β-折疊(β-sheet)結構域,每個β-sheet由3個反向平行的β-鏈組成。N端和C端由含量豐富的賴氨酸隨意形成袖口樣形狀。每個結構域包含1個血小板反應蛋白類型-1(TSRI),有研究認為其是肝素結合位點[4]。PTN的TSR域和C端在其生物學活動中起著重要的作用。PTN主要特異性與蛋白酪氨酸磷酸酶(RPTPβ/ζ)結合而產(chǎn)生生物學活性。RPTPβ/ζ的底物多種多樣,由于多種去磷酸化反應在此交匯,其可以通過與不同的底物結合從而使蛋白質酪氨酸磷酸化水平可以保持在穩(wěn)定水平,因此在不同細胞種類中PTN通過不同的信號通路發(fā)揮不一樣的功能,腫瘤的發(fā)生與其在不同時期不適當?shù)谋磉_密切相關。

    2 PTN的生物學作用

    2.1 PTN在細胞增殖、遷移及浸潤中的作用

    PTN與RPTPβ/ζ受體結合,使RPTPβ/ζ酪氨酸磷酸酶去磷酸化,并引起β-內收蛋白的磷酸化,導致細胞骨架被破壞,細胞與細胞之間因此失去黏附抑制,細胞可能過度增生及轉移。PTN還可引起細胞肌動蛋白骨架重組,導致上皮細胞向間質細胞的轉型,有利于細胞的遷移,同時也預示著惡變的可能。Elahouel等[5]的最新研究發(fā)現(xiàn)PTN直接通過其TSR-I域與 Neuropilin-1(NRP-1)結合,引起細胞表面NRP-1內化及循環(huán)。用干擾RNA技術使人類腫瘤細胞的NRP-1失效,進而抑制細胞間的絲氨酸/蘇氨酸激酶信號通路、促分裂素原活化蛋白激酶信號通路以及聚合粘附激酶信號通路,這些通路可以引起腫瘤細胞的增殖和轉移,因此NRP-1/PTN信號通路與腫瘤細胞的遷移和浸潤密切相關。NRP-1被抗體沉默或阻斷后抑制PTN誘導的人類臍靜脈內皮細胞(HUVECs)遷移和腫瘤細胞轉移。這些結果表明NRP-1/PTN信號通路與腫瘤細胞的遷移和浸潤密切相關。還有學者發(fā)現(xiàn)通過黃嘌呤氧化酶介導產(chǎn)生的氧自由基可以調節(jié)PTN誘導的細胞遷移[6]。

    因此,PTN在腫瘤細胞的異常增殖、浸潤和轉移進程中有促進作用,黃嘌呤氧化酶介導產(chǎn)生的氧自由基可調節(jié)PTN誘導的細胞遷移。

    2.2 PTN在腫瘤血管生成中的作用

    PTN轉染的NIH/3T3細胞移植到裸鼠后能誘導高密度血管的腫瘤形成,首次證明了PTN在血管生成中的重要作用。將PTN直接注射到受傷組織很快就會引起新血管形成。將轉染PTN基因的腎上腺癌SW-13細胞系移植到裸鼠后會引起高密度的新生血管瘋狂生長。這表明PTN信號通路是調控血管生成的重要開關。令人好奇的是,表達PTN C端的SW-13細胞系可以終止休眠、快速增長并引起血管瘋狂生長。而表達PTN N端的SW-13細胞系可以終止休眠、快速增長,但是卻無法刺激血管的生成。因此,可以推斷:PTN C端負責血管生成[7],而N端負責細胞的增殖。

    Koutsioumpa等[8]的最新研究發(fā)現(xiàn) RPTPβ/ζ與VEGF結合后調節(jié)內皮細胞的血管生成活動,有望成為抗-VEGF治療的新靶點。有兩種蛋白酶可以水解PTN,分別為血纖維蛋白溶酶(plasmin)和MMP2.PTN是MMP2的一種底物。MMP2分別從PTN的第58、59及117、118位氨基酸之間將其水解成3個肽,從而將VEGF從PTN的掩蓋復合物中釋放出來并進一步反應。Polykratis等[9]發(fā)現(xiàn)Plasmin將PTN水解為5個肽,這些肽可以調節(jié) VEGF在HUVECs的血管生成作用。不同的細胞外基質蛋白可以保護PTN,使其免于水解。這表明細胞外的環(huán)境與PTN的生物作用密切相關。

    有學者發(fā)現(xiàn)將小鼠乳頭瘤病毒的長末端重復序列轉染至表達PTN的小鼠乳腺上皮細胞后,這些地方的血管會成倍的生長[9]。這些血管直徑更大,表達平滑肌細胞肌動蛋白,并且富含膠原蛋白和彈性蛋白,所以顯得更粗壯。這項研究同時發(fā)現(xiàn)將成纖維細胞與分泌PTN的乳腺癌細胞共同培養(yǎng)后,會引起與腫瘤血管形成密切相關的蛋白激酶C(PKC)和基質金屬蛋白酶(MMP9)的表達。這也表明PTN激活基質中的成纖維細胞與表達PTN的惡性腫瘤血管生成密切相關。

    3 PTN受體及信號通路

    PTN細胞表面受體主要有蛋白酪氨酸磷酸酶(RPTPβ/ζ)和間變性淋巴瘤激酶(ALK)、整合素ανβ3(integrin ανβ3)。PTN 主要通過 PTN/RPTPβ/ζ信號通路發(fā)揮作用。PTN與RPTPβ/ζ結合后使其聚合,從而阻斷它的磷酸化活動。在腦膠質瘤U373-MG細胞中,RPTPβ/ζ的細胞內活性部位與 β-鏈蛋白(β-catenin)結合使其酪氨酸磷酸化水平下降,而PTN通過抑制RPTPβ/ζ的催化作用使β-catenin酪氨酸磷酸化水平急劇上升。β-catenin酪氨酸磷酸化降低其與鈣粘蛋白和肌動蛋白的結合力,這可能與接觸抑制喪失、降低細胞粘著力及重建PTN轉化細胞骨架密切相關。

    用固定的PTN作為引物,通過人類cDNA庫噬菌體展示技術將ALK細胞外區(qū)域相同氨基酸序列插入噬菌體。多種不同類型的正常細胞和腫瘤細胞經(jīng)PTN刺激后表達ALK,并引起一系列增生及生命活動。這表明ALK是PTN的一種重要的功能性受體。Perez-Pinera等[10]的研究卻認為ALK并不是PTN的直接受體,它的活動受到RPTPβ/ζ的調節(jié)。RPTPβ/ζ與ALK結合使其細胞內結構域的酪氨酸去磷酸化,并抑制ALK的活動。PTN與RPTPβ/ζ結合后使 RPTPβ/ζ酪氨酸磷酸酶失去活性,并激活ALK信號通路。

    4 PTN在腫瘤中的表達

    近年來學者們發(fā)現(xiàn)PTN多種腫瘤組織中的表達異常,例如肝癌、胰腺癌、直腸癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、神經(jīng)膠質瘤、卵巢癌等。

    4.1 胰腺癌

    胰腺癌是一種惡性度極高的消化系統(tǒng)腫瘤,大部分的胰腺癌患者在確定診斷時已發(fā)生遠處轉移,總體5年生存率2%。胰腺癌的中位生存期與腫瘤部位密切相關。嗜神經(jīng)侵襲是胰腺癌局部復發(fā)的重要原因。PTN是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子。Yao等[11]在實驗中發(fā)現(xiàn)PTN與胰腺癌的嗜神經(jīng)侵襲密切相關。胰腺癌細胞的細胞質中可以檢測到高濃度的PTN。超過50%的胰腺癌患者血清中PTN濃度會升高。當胰腺癌細胞死亡的時候,PTN與胰腺神經(jīng)細胞上的高親和力受體N-多配體聚糖(N-syndecan)結合,然后通過信號通路促進胰腺癌的神經(jīng)生長,進一步破壞神經(jīng)內穩(wěn)態(tài)。神經(jīng)元和 Schwann細胞為了修復胰腺神經(jīng)而產(chǎn)生更多的 N-syndecan,而豐富的N-syndecan會吸引PTN陽性細胞遷移至損傷的部位,最終形成惡性循環(huán)。他們的最新研究發(fā)現(xiàn)針對PTN基因的重組慢病毒靶向治療可以減少胰腺癌細胞的PTN表達和抑制背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的神經(jīng)突生長[12]。學者 Xiao[13]發(fā)現(xiàn) microRNA-137可以下調胰腺癌細胞的PTN表達,從而抑制癌細胞的侵襲能力。

    4.2 甲狀腺癌

    甲狀腺結節(jié)很常見,但是約有5%的結節(jié)是惡性的。Jee等[14]通過細針穿刺活檢方法檢測外科手術切除標本中的PTN,并用免疫組化檢測標本中的PTN。研究發(fā)現(xiàn)PTN在甲狀腺乳頭瘤中的濃度明顯高于良性甲狀腺結節(jié)。(0.1±0.01 vs0.05±0.01ng/mL,P<0.001),這可以成為甲狀腺結節(jié)良惡性的判斷及預后估計的重要依據(jù)。

    4.3 乳腺癌

    乳腺癌是一種好發(fā)于乳房腺上皮組織的惡性腫瘤,具有明顯的遺傳易感性。乳腺癌在我國發(fā)病率以每年約2%~3%的速度遞增[15]。PTN在乳腺癌中是一種重要的促血管生成因子,在幾乎60%的人類乳腺癌中高表達[16]。PTN不但能促進血管生成,還可以重建腫瘤微環(huán)境,如上皮間質轉化。抗PTN治療可以通過減少血管生成和提高腫瘤細胞免疫原性來極大地增強抗腫瘤作用。Rosenfield等[17]在培養(yǎng)的小鼠乳腺上皮細胞及腺體發(fā)育過程中加入一種抗PTN的單克隆抗體來,結果顯示PTN通過使乳腺上皮細胞祖細胞化而推遲腺體的成熟,而且在腺體的發(fā)育過程中PTN可以抑制細胞的分化。一項采用免疫組化檢測方法的325例大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)PTN在乳腺癌組和復發(fā)性三陰乳腺癌組的表達差異具有統(tǒng)計學意義[18]。這項研究指出乳腺癌的發(fā)病與PTN的不適當表達密切相關,PTN/RPTPβ/ζ信號通路有望成為乳腺癌治療的潛在靶點。

    4.4 肺癌

    小細胞肺癌是一種惡性程度較高的神經(jīng)內分泌腫瘤,現(xiàn)在關于小細胞肺癌發(fā)病的發(fā)病機制和臨床研究還十分有限。余勇等[19]的實驗從基因水平證實小細胞肺癌中的PTNmRNA含量遠遠超過非小細胞肺癌。蔣建平等[20]的研究從蛋白水平證明肺鱗癌和肺腺癌組織中的PTN蛋白遠低于小細胞肺癌,(0.2134 vs0.2005 vs0.2330,P<0.05)。因此我們可以推斷,PTN的表達與肺癌的病理類型密切相關。PTN在肺癌組織中的表達與肺良性病變組織相比明顯增高,且PTN的表達高低與肺癌TNM分期、病理分型、分化程度密切相關,分化程度越低,分期越晚,PTN的表達水平似乎越高。DU等[21]通過酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測非小細胞肺癌患者血清中的PTN濃度,其靈敏度和特異度分別為78.4%和66.7%。血清中的PTN濃度有望成為非小細胞肺癌患者診斷和預后的早期指標。

    5 展望

    靶向治療處于目前腫瘤治療的前沿,找到腫瘤細胞生存的關鍵節(jié)點無疑將會提高腫瘤患者生存結局。腫瘤細胞分泌蛋白質組包括生長因子和細胞外基質降解蛋白酶等蛋白質、細胞運動因子、細胞因子以及其他生物活性分子。它們分別與相應受體結合,通過不同信號轉導通路對腫瘤細胞分化、侵襲、轉移以及血管生成等生物學行為產(chǎn)生重要的作用[22]。生長因子受體在原致癌基因信號通路中起到至關重要的作用,因此有可能成為重要的治療靶點以及潛在的生物標記物。PTN是一種原癌基因,參與細胞中多種信號通路的調控。PTN在多種腫瘤中表達,通過促進腫瘤細胞增殖、遷移及血管生長等多種機制誘導腫瘤形成。隨著研究的深入,其對腫瘤細胞的影響越來越受到重視,尤其是 PTN/RPTPβ/ζ信號通路。許多研究都顯示PTN不是通過單一的受體及信號通路起作用,而是通過多種受體復合物以及多條信號通路相互作用。因此需要加強研究PTN在不同腫瘤中的作用機制,對腫瘤的診斷、新型抗腫瘤藥物的研發(fā)以及腫瘤臨床治療的指導都具有非常重要意義。目前,針對PTN及其受體和細胞內信號通路的抗腫瘤藥物已經(jīng)取得一定進展[23]。然而原癌基因PTN在腫瘤中的分子作用機制依然有待進一步闡明。未來分子生物學技術及實驗條件的不斷發(fā)展,將會對PTN基因人們有更深入的了解。PTN有望成為腫瘤治療靶點,其在診斷癌癥及判斷預后將發(fā)揮著重要的作用。

    [1]陳萬青,鄭榮壽,曾紅梅,等.2011年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國腫瘤,2015(1):1-10.

    [2]HAMMA-KOURBALI Y,BERMEK O,BERNARD-PIERROT I,et al.The synthetic peptide P111-136 derived from the C-terminal domain of heparin affin regulatory peptide inhibits tumour growth of prostate cancer PC-3 cells[J].BMC Cancer,2011,11:212.

    [3]MIKELIS C,LAMPROU M,KOUTSIOUMPA M,et al.A peptide corres-ponding to the C-terminal region of pleiotrophin inhibits angio-genesis in vivo and in vitro[J].J Cell Biochem,2011,112(6):1532-1543.

    [4]RAULO E,TUMOVA S,PAVLOV I,et al.The two thrombospondin type I repeat domains of the heparin-binding growthassociated molecule bind toheparin/heparan sulfate and regulate neurite extension and plasticity in hippocampal neurons[J].J Biol Chem,2005,280(50):41576-41583.

    [5]ELAHOUEL R,BLANC C,CARPENTIER G,et al.Pleiotrophin exerts its migration and invasion effect through the neuropilin-1 pathway[J].Neoplasia,2015,17(8):613-624.

    [6]TSIRMOULA S,LAMPROU M,HATZIAPOSTOLOU M,et al.Pleiotrophin-induced endothelial cell migration is regulated by xanthine oxidase-mediated generation of reactive oxygen species[J].Microvasc Res,2015,98:74-81.

    [7]MIKELIS C,LAMPROU M,KOUTSIOUMPA M,et al.A peptide corresponding to the C-terminal region of pleiotrophin inhibits angiogenesis in vivo and in vitro[J].J Cell Biochem,2011,112(6):1532-1543.

    [8]KOUTSIOUMPA M,POIMENIDI E,PANTAZAKA E,et al.Receptor protein tyrosine phosphatase beta/zeta is a functional binding partner for vascular endothelial growth factor[J].Mol Cancer,2015,14:19.

    [9]CHANG Y,ZUKA M,PEREZ-PINERA P,et al.Secretion of pleiotrophin stimulates breast cancer progression through remodeling of the tumor microenvironment[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104:10888-10893.

    [10]PEREZ-PINERA P,ZHANG W,CHANG Y,et al.Anaplastic lymphoma kinase is activated through the pleiotrophin/receptor protein-tyrosine phosphatase β/ζ signaling pathway.An alternative mechanism of receptor tyrosine kinase activation[J].J Biol Chem,2007,282:28683-28690.

    [11]YAO J,HU X-F,F(xiàn)ENG X-S,et al.Pleiotrophin promotes perineural invasion in pancreatic cancer[J].World Journal of Gastroenterology,2013,19(39):6555-6558.

    [12]YAO J,LI W Y,LI S G,et al.Recombinant lentivirus targeting the pleotrophin gene reduces pleotrophin protein expression in pancreatic cancer cells and inhibits neurite outgrowth of dorsal root ganglion neurons[J].Mol Med Rep,2014,9:999-1004.

    [13]XIAO J,PENG F,YU C,et al.microRNA-137 modulates pancreatic cancer cells tumor growth,invasion and sensitivity to chemotherapy[J].International Journal of Clinical and Experimental Pathology,2014,7(11):7442-7450.

    [14]JEE Y H,SADOWSKI S M,CELI F S,et al.Increased Pleiotrophin Concentrations in Papillary Thyroid Cancer[J].PLOS ONE,2016,11(2):e0149383.

    [15]謝曉慧,崔銀星,游紫聰,等.乳腺癌PRL-R表達陽性隨年齡變化規(guī)律探究[J].現(xiàn)代醫(yī)院,2015,15(12):44-46.

    [16]LYNN K D,ROLAND C L,BREKKEN R A.VEGF and Pleiotrophin Modulate the Immune Profile of Breast Cancer[J].Cancers,2010,2(2):970-988.

    [17]ROSENFIELD S M,BOWDEN E T,COHEN-MISSNER S,et al.Pleiotrophin(PTN)Expression and Function and in the Mouse Mammary Gland and Mammary Epithelial Cells[J].PLOS ONE,2012,7(10):e47876.

    [18]FU F,XIAO X,ZHANG T,et al.Expression of receptor protein tyrosine phosphatase is a risk factor for triple negative breast cancer relapse[J].Biomedical Reports,2016,4(2):167-172.

    [19]余 勇,施敏驊,徐 迅,等.多效蛋白基因沉默對小細胞肺癌H446細胞中部分腫瘤生長相關基因表達的影響[J].中華腫瘤雜志,2010,32(6):405-409.

    [20]蔣建平,余 勇,杜紫燕,等.多效蛋白在肺癌患者中的表達及其臨床意義[J].江蘇醫(yī)藥,2014(1):24-26,125.

    [21]DU Z Y,SHI M H,JI C H,et al.Serum pleiotrophin could be an early indicator for diagnosis and prognosis of non-small cell lung cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(4):1421-1425.

    [22]SCHAAIJ-VISSER T B,DE WIT M,LAM S W,et al.The cancer secretome,current status and opportunities in the lung,breast and colorectal cancer context[J].Biochim Biophys Acta,2013,1834(11):2242-2258.

    [23]WELLSTEIN A.ALK receptor activation,ligands and therapeutic targeting in glioblastoma and in other cancers[J].Frontiers in Oncology,2012,2:192.

    112家醫(yī)院院長齊聚鄭州 共同致力于肺癌早篩早診

    冬日鄭州持續(xù)霧霾,研究顯示空氣污染與肺癌的發(fā)生和死亡率有密切關系。作為肺癌“爸爸”的肺結節(jié),早期發(fā)現(xiàn)與早期治療能使肺部“煥然新生”。12月8日,河南112家醫(yī)院院長齊聚鄭州,由中國肺癌防治聯(lián)盟、河南省人民醫(yī)院聯(lián)手牽頭成立的河南省肺部結節(jié)(早期腫瘤)互聯(lián)智慧診療聯(lián)盟應勢而生。該聯(lián)盟將依托省醫(yī)互聯(lián)智慧分級診療體系,在全省搭建肺結節(jié)(早期腫瘤)智慧互聯(lián)早期診治網(wǎng)絡,降低河南省肺癌患者的發(fā)病率和死亡率。

    來源:醫(yī)學論壇網(wǎng)

    Research Progress on the Correlation Between Pleiotropic Growth Factor and Tumor

    PENG Jian

    Pleiotrophin(PTN)is a heparin-binding growth factor with diverse biological activities,the most studied of these being those related to tumor growth and angiogenesis.PTN protein expression was detected in many tumors,such as pancreatic carcinoma,lung cancer and breast cancer.These studies suggest that PTN plays an important role in tumor occurrence and development.In this review,we briefly introduce PTN and its involvement in tumor growth and angiogenesis.Although interest in the involvement of PTN in tumor growth is increasing,many questions remain unanswered,particularly concerning the receptors and the signaling pathways involved.In present,anti-cancer drugs targeting PTN and its receptors or intracellular pathways are being developed.In the future,PTN may become a new target for therapeutic intervention in tumors.

    PTN;Tumor;Research Progress

    Mianyang404 Hospital,Mianyang621000,China

    R392.1

    :Adoi:10.3969/j.issn.1671-332X.2016.12.004

    彭 劍:四川綿陽四○四醫(yī)院 四川綿陽 621000

    猜你喜歡
    胰腺癌受體肺癌
    中醫(yī)防治肺癌術后并發(fā)癥
    胰腺癌治療為什么這么難
    對比增強磁敏感加權成像對肺癌腦轉移瘤檢出的研究
    Toll樣受體在胎膜早破新生兒宮內感染中的臨床意義
    STAT1和MMP-2在胰腺癌中表達的意義
    2,2’,4,4’-四溴聯(lián)苯醚對視黃醛受體和雌激素受體的影響
    早診早治趕走胰腺癌
    上海工運(2015年11期)2015-08-21 07:27:00
    microRNA-205在人非小細胞肺癌中的表達及臨床意義
    基于肺癌CT的決策樹模型在肺癌診斷中的應用
    中西醫(yī)結合護理晚期胰腺癌46例
    日本黄色片子视频| 日本与韩国留学比较| 精品久久久久久成人av| 午夜免费男女啪啪视频观看| 欧美精品一区二区大全| 美女黄网站色视频| 嫩草影院新地址| 卡戴珊不雅视频在线播放| 日韩av不卡免费在线播放| 久久人人爽人人片av| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 久99久视频精品免费| 久久人人爽人人片av| 亚洲美女搞黄在线观看| 在线观看人妻少妇| 高清毛片免费看| 国产成人精品一,二区| 高清视频免费观看一区二区 | 美女大奶头视频| 丰满乱子伦码专区| 老司机影院成人| 国产大屁股一区二区在线视频| www.av在线官网国产| 美女大奶头视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 韩国av在线不卡| av专区在线播放| 欧美成人a在线观看| 天美传媒精品一区二区| 欧美高清性xxxxhd video| 欧美激情久久久久久爽电影| 色综合亚洲欧美另类图片| 久久6这里有精品| 欧美3d第一页| 麻豆成人av视频| 日韩av在线免费看完整版不卡| 麻豆国产97在线/欧美| 国产老妇伦熟女老妇高清| 久久久a久久爽久久v久久| 国产精品1区2区在线观看.| 看非洲黑人一级黄片| 日韩成人av中文字幕在线观看| 在线 av 中文字幕| 观看免费一级毛片| 国产精品一区二区性色av| 久久99热这里只有精品18| 丝袜美腿在线中文| 高清毛片免费看| 一个人看的www免费观看视频| 黄片wwwwww| 日本爱情动作片www.在线观看| 在线免费观看不下载黄p国产| a级一级毛片免费在线观看| av在线蜜桃| 日韩三级伦理在线观看| 成人性生交大片免费视频hd| 中文资源天堂在线| eeuss影院久久| 国产高清有码在线观看视频| 成年av动漫网址| 99久久九九国产精品国产免费| 亚洲成人中文字幕在线播放| 亚洲国产最新在线播放| 天堂影院成人在线观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 日韩欧美三级三区| 五月天丁香电影| 欧美一级a爱片免费观看看| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 最近中文字幕高清免费大全6| 麻豆av噜噜一区二区三区| 亚洲无线观看免费| 免费播放大片免费观看视频在线观看| av在线播放精品| 欧美成人精品欧美一级黄| 99re6热这里在线精品视频| 黄片无遮挡物在线观看| 性插视频无遮挡在线免费观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| av天堂中文字幕网| 97超视频在线观看视频| 国产黄色视频一区二区在线观看| a级一级毛片免费在线观看| 神马国产精品三级电影在线观看| 我要看日韩黄色一级片| 中文字幕免费在线视频6| 国产黄片美女视频| 国产亚洲91精品色在线| 青春草国产在线视频| 中文资源天堂在线| 色综合亚洲欧美另类图片| 免费观看的影片在线观看| 国产成人a区在线观看| 精品一区二区三区人妻视频| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 高清毛片免费看| 最近中文字幕2019免费版| 国产 亚洲一区二区三区 | 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲电影在线观看av| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲精品一二三| 午夜福利高清视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲人与动物交配视频| 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲精品自拍成人| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲精品一二三| 哪个播放器可以免费观看大片| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 日韩国内少妇激情av| av网站免费在线观看视频 | 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 在线观看免费高清a一片| 中文字幕亚洲精品专区| 成年女人看的毛片在线观看| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 波野结衣二区三区在线| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 熟妇人妻不卡中文字幕| 身体一侧抽搐| 久久6这里有精品| 乱码一卡2卡4卡精品| 精品酒店卫生间| 九九在线视频观看精品| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产人妻一区二区三区在| 狠狠精品人妻久久久久久综合| av专区在线播放| 九九在线视频观看精品| 看非洲黑人一级黄片| 乱人视频在线观看| 日本一二三区视频观看| 亚洲av电影不卡..在线观看| 日韩欧美一区视频在线观看 | 黄色日韩在线| 国产精品福利在线免费观看| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 久久久色成人| 99re6热这里在线精品视频| 色综合亚洲欧美另类图片| av女优亚洲男人天堂| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 久久久成人免费电影| 99久久精品国产国产毛片| 亚洲精品国产成人久久av| 简卡轻食公司| 国产精品1区2区在线观看.| 国产精品一区二区三区四区久久| 18禁动态无遮挡网站| 国产精品久久久久久久电影| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 男女那种视频在线观看| 日本与韩国留学比较| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 在线观看人妻少妇| 日本午夜av视频| 丰满少妇做爰视频| 尾随美女入室| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲欧美一区二区三区国产| 三级经典国产精品| 国产精品日韩av在线免费观看| 成人二区视频| 成人毛片60女人毛片免费| a级毛片免费高清观看在线播放| 亚洲一区高清亚洲精品| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 精品一区在线观看国产| 国产在线一区二区三区精| 国内精品美女久久久久久| 少妇的逼好多水| 成人鲁丝片一二三区免费| 国产精品一区二区在线观看99 | 亚洲人成网站在线播| 国产老妇女一区| 床上黄色一级片| 午夜激情欧美在线| 精品不卡国产一区二区三区| 日本爱情动作片www.在线观看| av在线老鸭窝| 国产一区二区在线观看日韩| 99热全是精品| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 青春草亚洲视频在线观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 天天一区二区日本电影三级| 久久久久久久大尺度免费视频| 免费观看无遮挡的男女| 最近的中文字幕免费完整| 最近最新中文字幕大全电影3| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 天堂中文最新版在线下载 | 亚洲,欧美,日韩| 十八禁网站网址无遮挡 | 天天躁日日操中文字幕| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产精品精品国产色婷婷| 乱码一卡2卡4卡精品| 久久99精品国语久久久| 在现免费观看毛片| av在线亚洲专区| 七月丁香在线播放| 中文字幕免费在线视频6| 精品人妻偷拍中文字幕| 99久久精品国产国产毛片| 特级一级黄色大片| 一级片'在线观看视频| 91精品国产九色| 国产成人精品久久久久久| 免费观看性生交大片5| 国产一区有黄有色的免费视频 | 欧美xxxx性猛交bbbb| 99久久九九国产精品国产免费| 国产黄a三级三级三级人| 特大巨黑吊av在线直播| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲va在线va天堂va国产| 中文资源天堂在线| 欧美另类一区| 免费观看精品视频网站| 美女黄网站色视频| 久久久久久久久久久丰满| av在线观看视频网站免费| 毛片女人毛片| .国产精品久久| 国产亚洲最大av| 高清在线视频一区二区三区| 在线观看一区二区三区| 人妻系列 视频| 国产熟女欧美一区二区| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 黄色欧美视频在线观看| 国产 亚洲一区二区三区 | 日韩一区二区三区影片| ponron亚洲| 欧美成人a在线观看| av专区在线播放| 男女啪啪激烈高潮av片| 1000部很黄的大片| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 99热网站在线观看| 久久久久九九精品影院| 久久久a久久爽久久v久久| 麻豆久久精品国产亚洲av| 天堂√8在线中文| 国产人妻一区二区三区在| 人人妻人人看人人澡| 免费看a级黄色片| 在线观看美女被高潮喷水网站| 久久久久久久大尺度免费视频| 黄色日韩在线| 亚洲精品色激情综合| 人妻少妇偷人精品九色| 高清视频免费观看一区二区 | 亚洲国产色片| 在线播放无遮挡| 黑人高潮一二区| 中文字幕亚洲精品专区| 国产 一区精品| 午夜爱爱视频在线播放| 亚洲欧美精品自产自拍| 久久午夜福利片| 欧美激情国产日韩精品一区| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产色婷婷99| 97超视频在线观看视频| 精品久久久久久成人av| 久久精品国产自在天天线| 国产中年淑女户外野战色| 国产成人精品久久久久久| 好男人视频免费观看在线| 伦精品一区二区三区| 九色成人免费人妻av| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产精品一二三区在线看| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 午夜视频国产福利| 有码 亚洲区| 日本一本二区三区精品| 高清日韩中文字幕在线| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲av二区三区四区| 欧美一区二区亚洲| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 男女国产视频网站| 免费人成在线观看视频色| 国产成人免费观看mmmm| 午夜久久久久精精品| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 日日啪夜夜撸| 免费黄色在线免费观看| 22中文网久久字幕| 国产人妻一区二区三区在| 天堂中文最新版在线下载 | 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产精品综合久久久久久久免费| 成人性生交大片免费视频hd| 午夜福利高清视频| 国产麻豆成人av免费视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国模一区二区三区四区视频| 伦精品一区二区三区| 国产高清国产精品国产三级 | 亚洲av在线观看美女高潮| 国产精品无大码| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲精品视频女| 日韩亚洲欧美综合| 永久免费av网站大全| 一区二区三区乱码不卡18| 一个人看的www免费观看视频| 国产高清有码在线观看视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 最近视频中文字幕2019在线8| 可以在线观看毛片的网站| 在线免费观看的www视频| 九九爱精品视频在线观看| av免费观看日本| 麻豆乱淫一区二区| 蜜臀久久99精品久久宅男| 人妻少妇偷人精品九色| 成人毛片a级毛片在线播放| 春色校园在线视频观看| 大话2 男鬼变身卡| 简卡轻食公司| 男女边摸边吃奶| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 久久久亚洲精品成人影院| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲av中文av极速乱| 精品人妻熟女av久视频| 久久热精品热| 麻豆乱淫一区二区| 深夜a级毛片| 国产单亲对白刺激| 国产黄色免费在线视频| 人妻系列 视频| 久久久亚洲精品成人影院| 男人爽女人下面视频在线观看| av在线蜜桃| 好男人在线观看高清免费视频| av.在线天堂| 嫩草影院新地址| 视频中文字幕在线观看| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 免费少妇av软件| 久久这里只有精品中国| 99热6这里只有精品| 国产精品1区2区在线观看.| 精品久久国产蜜桃| 亚洲av成人精品一区久久| 美女主播在线视频| 亚洲av免费高清在线观看| 国产一区二区三区综合在线观看 | 成人鲁丝片一二三区免费| 国产高清不卡午夜福利| 国产亚洲91精品色在线| 色尼玛亚洲综合影院| 中文欧美无线码| 2021少妇久久久久久久久久久| 亚洲,欧美,日韩| 床上黄色一级片| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲国产av新网站| 好男人在线观看高清免费视频| 赤兔流量卡办理| 亚洲欧美日韩无卡精品| 丰满少妇做爰视频| 联通29元200g的流量卡| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 一个人观看的视频www高清免费观看| 美女高潮的动态| 国产精品一区二区在线观看99 | 成人av在线播放网站| 永久免费av网站大全| 国产人妻一区二区三区在| 男女啪啪激烈高潮av片| 超碰97精品在线观看| 免费高清在线观看视频在线观看| 久久草成人影院| 最新中文字幕久久久久| 国产 一区 欧美 日韩| 国产成年人精品一区二区| 午夜久久久久精精品| 婷婷色麻豆天堂久久| 日韩三级伦理在线观看| av一本久久久久| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲国产高清在线一区二区三| 久久久精品94久久精品| 亚洲人成网站在线播| 日日啪夜夜撸| 久久久色成人| h日本视频在线播放| 激情 狠狠 欧美| 最近最新中文字幕大全电影3| av国产免费在线观看| 久99久视频精品免费| 熟女电影av网| 卡戴珊不雅视频在线播放| 特级一级黄色大片| 麻豆国产97在线/欧美| 又爽又黄a免费视频| 久久国产乱子免费精品| 在线 av 中文字幕| 最近中文字幕2019免费版| 久久97久久精品| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲国产成人一精品久久久| 七月丁香在线播放| 午夜免费观看性视频| 久久久久久国产a免费观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 两个人视频免费观看高清| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 一级毛片我不卡| 天堂中文最新版在线下载 | 久久久精品94久久精品| 国产亚洲精品av在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 久久久精品免费免费高清| 国产精品一及| 美女被艹到高潮喷水动态| 成人漫画全彩无遮挡| 岛国毛片在线播放| 高清欧美精品videossex| 22中文网久久字幕| 国产精品久久久久久久久免| 七月丁香在线播放| a级一级毛片免费在线观看| 一级毛片久久久久久久久女| av天堂中文字幕网| 能在线免费观看的黄片| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产一级毛片在线| 免费观看的影片在线观看| 十八禁网站网址无遮挡 | 日本免费a在线| 久久亚洲国产成人精品v| 亚洲国产欧美人成| 欧美一级a爱片免费观看看| 99久久中文字幕三级久久日本| 高清毛片免费看| 看非洲黑人一级黄片| 女人被狂操c到高潮| 亚洲精品亚洲一区二区| 午夜爱爱视频在线播放| 大话2 男鬼变身卡| 婷婷色综合www| .国产精品久久| 久久韩国三级中文字幕| 黄色配什么色好看| 深爱激情五月婷婷| 中文资源天堂在线| 搡老乐熟女国产| 久久久欧美国产精品| 观看美女的网站| av天堂中文字幕网| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产精品无大码| 极品少妇高潮喷水抽搐| 色哟哟·www| 天天一区二区日本电影三级| 婷婷色综合www| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 中文字幕制服av| 亚洲18禁久久av| 国产精品人妻久久久久久| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产精品一区二区性色av| 久久99热6这里只有精品| 日韩制服骚丝袜av| 美女被艹到高潮喷水动态| 搡老妇女老女人老熟妇| 欧美xxⅹ黑人| 成人二区视频| 亚洲精品色激情综合| 中文资源天堂在线| 最后的刺客免费高清国语| 男女边摸边吃奶| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲av免费在线观看| 国产又色又爽无遮挡免| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 久久人人爽人人爽人人片va| 国产伦在线观看视频一区| 午夜老司机福利剧场| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 成人二区视频| 精品午夜福利在线看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 午夜老司机福利剧场| 日韩人妻高清精品专区| 熟妇人妻不卡中文字幕| 日韩大片免费观看网站| av在线亚洲专区| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产精品国产三级专区第一集| 亚洲图色成人| 久久精品综合一区二区三区| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 麻豆成人午夜福利视频| 少妇丰满av| 欧美97在线视频| 视频中文字幕在线观看| av.在线天堂| 啦啦啦啦在线视频资源| 最近最新中文字幕免费大全7| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| videossex国产| 亚洲精品亚洲一区二区| 直男gayav资源| 国产视频首页在线观看| av福利片在线观看| 久久久久性生活片| 亚洲怡红院男人天堂| 久久久久久久久中文| 91在线精品国自产拍蜜月| 在线天堂最新版资源| 三级毛片av免费| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 秋霞伦理黄片| 亚洲高清免费不卡视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 免费看av在线观看网站| 日日撸夜夜添| 亚洲欧美成人精品一区二区| 丰满少妇做爰视频| av播播在线观看一区| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产精品精品国产色婷婷| 日本免费在线观看一区| 欧美3d第一页| 国产成人精品婷婷| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲成人久久爱视频| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 成年女人在线观看亚洲视频 | 又爽又黄无遮挡网站| 久久久久久久久久黄片| 91狼人影院| 婷婷色综合www| 亚洲真实伦在线观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 舔av片在线| 成年女人看的毛片在线观看| 青春草国产在线视频| 亚洲av免费在线观看| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲欧美清纯卡通| 人人妻人人澡欧美一区二区| 最近最新中文字幕大全电影3| 嫩草影院精品99| 成年女人看的毛片在线观看| 欧美3d第一页| 有码 亚洲区| 久久久久国产网址| 久久精品夜色国产| 国产成人免费观看mmmm| 欧美激情国产日韩精品一区| 亚洲国产色片| 欧美bdsm另类| 赤兔流量卡办理| 天天躁日日操中文字幕| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产综合懂色| av在线播放精品| 国产永久视频网站| 久久久久久久国产电影| 激情五月婷婷亚洲| 欧美区成人在线视频| 干丝袜人妻中文字幕| 日韩欧美三级三区| 少妇高潮的动态图| 最近2019中文字幕mv第一页| 日韩大片免费观看网站| 伦精品一区二区三区| 简卡轻食公司| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 97超碰精品成人国产| 一级毛片我不卡| av免费观看日本| 久久这里有精品视频免费| 国产精品爽爽va在线观看网站| 高清视频免费观看一区二区 | 久久久国产一区二区| 日日啪夜夜爽| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 午夜免费观看性视频| 久久久精品欧美日韩精品| 十八禁网站网址无遮挡 | 天堂俺去俺来也www色官网 | 国产在视频线精品| 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲精品456在线播放app| 国产精品av视频在线免费观看|