乙肝肝硬化合并膽囊結(jié)石患者腹腔鏡膽囊切除術(shù)后并發(fā)癥的影響因素分析

馮華國，馮毅，龔建平，代國華，李斌，魯靈

（重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院1.肝膽外科3.腎內(nèi)科，重慶402260；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶400010）

膽囊結(jié)石是膽道系統(tǒng)常見的疾病之一，其治療手段主要是膽囊切除術(shù)。自1882年Langenbuch首次進行開腹膽囊切除術(shù)以來，開腹膽囊切除術(shù)成為了主流的手術(shù)方式[1]。在1987年，Mouret 推行腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC），隨后涌現(xiàn)大量的研究總結(jié)微創(chuàng)手術(shù)有愈合快、切口小、美觀、住院時間短等優(yōu)點[2]。自此開始，LC 成為了膽囊結(jié)石的金標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

慢性乙型肝炎（乙肝）病毒感染是我國主要的公共衛(wèi)生問題，據(jù)統(tǒng)計在我國乙肝患者約占人口總數(shù)的10%[3]。大部分乙肝患者最終轉(zhuǎn)為肝硬化或肝癌。而膽囊結(jié)石是肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一，因肝硬化患者常常伴有雌激素水平異常、膽囊功能降低，肝硬化患者膽石癥的患病率是非肝硬化患者的3 倍[4-6]。肝硬化患者臨床中常常伴有不同程度的肝功能損傷、凝血功能障礙以及側(cè)支循環(huán)的建立，施行LC 存在術(shù)后出血和肝功能衰竭的風(fēng)險，因此肝硬化在一段時間內(nèi)被認為是LC的相對禁忌證[7-9]。近年來，隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展，不斷有研究發(fā)現(xiàn)在部分一般情況較好的肝硬化患者中施行LC 是安全的[10]。有研究報道無論患者肝硬化嚴重程度如何，LC 療效均優(yōu)于開腹膽囊切除和保守治療[11]。也有國內(nèi)研究表明肝功能Child-Pugh A、B 級的肝硬化患者行LC 是比較安全可行的，同時對于門靜脈高壓較重的肝硬化患者行門靜脈高壓斷流術(shù)并一期膽囊切除術(shù)也是可行的[12]。然而鮮有文獻報道肝硬化患者行LC 術(shù)后并發(fā)癥的危險因素。具體哪些因素會影響肝硬化患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生至今仍不明確。這對于制訂臨床診治決策是至關(guān)重要的。本研究通過回顧性分析我院肝膽外科行LC 的乙肝肝硬化合并膽囊結(jié)石患者的臨床資料，對比分析術(shù)后并發(fā)癥和沒有術(shù)后并發(fā)癥兩組患者的數(shù)據(jù)，分析術(shù)后并發(fā)癥的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

通過檢索我院數(shù)據(jù)庫，選取2016年1月—2020年1月重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院肝膽外科同一個副高級職稱手術(shù)者及其團隊行LC 治療的乙肝肝硬化合并膽囊結(jié)石患者，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進行篩選，收集并整理納入研究的患者病程及手術(shù)記錄、實驗室檢驗和影像學(xué)檢查結(jié)果。研究過程符合國際回顧性研究STROCSS 標(biāo)準(zhǔn)[13]，因其本研究為病例對照研究，不涉及患者血清樣本等，故申請同意書豁免，符合并通過醫(yī)院倫理審核。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)前有影像學(xué)檢查和實驗室檢查或/和肝穿刺活檢確診的肝硬化診斷，肝硬化的診斷符合我國2019年推薦的乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]；⑵影像學(xué)檢查如超聲檢查（US）、計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）診斷膽囊結(jié)石且有臨床癥狀，如膽絞痛、急慢性膽囊炎等；⑶能耐受腹腔鏡手術(shù)，若肝功能較差，經(jīng)保肝及對癥治療后能達到手術(shù)要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)前有嚴重呼吸、循環(huán)、血液系統(tǒng)等疾病或合并惡性腫瘤；⑵合并胰腺炎、膽管炎或肝內(nèi)外膽管結(jié)石等患者；⑶既往有腹部手術(shù)史者；⑷術(shù)中因各種原因中轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)膽囊切除術(shù)；⑸聯(lián)合其他手術(shù)同期進行。

本研究共納入188 例病例，根據(jù)是否存在術(shù)后并發(fā)癥分為術(shù)后并發(fā)癥組和術(shù)后無并發(fā)癥組。術(shù)后并發(fā)癥根據(jù)Clavien-Dindo 量表[15]來確定，即術(shù)后出血、膽汁漏、肝功能衰竭、死亡等。

1.3 手術(shù)過程

188 例患者均采用氣管插管全身麻醉。麻醉完成后，采用了常規(guī)三孔法進行LC。建立CO2氣腹，氣腹壓力維持在12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），游離解剖膽囊三角，遵循“血管優(yōu)先，辨識膽管，分離膽囊”的原則，辨清膽囊頸、壺腹部與“三管”之間的關(guān)系，夾閉膽囊動脈和膽囊管。切膽囊時可采用順逆相結(jié)合的方法切除膽囊，必要時保留膽囊后壁行次全切除術(shù)，術(shù)中視情況安置腹腔引流管，于術(shù)后2～3 d 拔除。術(shù)后常規(guī)予以止痛、保肝等對癥治療，根據(jù)情況合理使用第三代頭孢類抗生素抗感染治療，并對患者的生命體征、血常規(guī)以及肝腎功能進行嚴密監(jiān)測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用成組資料的t檢驗，偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（取值范圍）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，兩組間的比較采用χ2檢驗。由于樣本量不足，為了確保研究結(jié)果更保守，則選取單因素分析里P＜0.1 的數(shù)據(jù)進一步通過多因素分析（Logistic 回歸分析）對這些數(shù)據(jù)進行比較[16]，以雙側(cè)P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入188 例患者，其中男134 例，女54 例。急性膽囊炎有86 例，慢性膽囊炎有102 例；有64 例患者結(jié)石位于膽囊頸部，124 例患者結(jié)石位于膽囊內(nèi)；膽囊壁增厚（即膽囊壁厚度＞3 mm）有126 例，膽囊壁不增厚有62 例；147 例患者為膽囊多發(fā)結(jié)石，41 例患者為單發(fā)結(jié)石；86 例患者為急性炎癥期，102 例患者為慢性炎癥。188 例乙肝肝硬化患者中，乙肝病毒定量陽性（即HBV-DNA 拷貝數(shù)＞2×103IU/mL）有112 例，按照慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治療指南[6]，存在肝硬化的客觀依據(jù)，只要HBV-DNA 陽性均應(yīng)進行積極的抗病毒治療，然而電話隨訪這些患者，術(shù)前規(guī)律進行抗病毒治療只有90 例。根據(jù)肝功能Child-Pugh 分級，肝功能A 級為157 例，肝功能B 級為27 例，肝功能C 級為4 例，其中肝功能B、C 級的患者給予谷胱甘肽等保肝藥物治療，改善患者的肝功能后再行LC；肝硬化合并癥中，26 例患者有腹水，59 例患者存在有不同程度的門靜脈高壓，84 例患者有脾功能亢進。合并有腹水的肝硬化患者規(guī)律服用螺內(nèi)酯及呋塞米利尿治療，脾功能亢進患者主要評估血紅蛋白及血小板情況，均無需輸血特殊治療。

共有36 例患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，總發(fā)生率為19.2%，其中Clavien-Dindo 分級I、II 和III（IIIa、IIIb）級并發(fā)癥的發(fā)生率分別為9.6%（18/188）、5.3%（10/188）、4.3%（8/188），無Clavien-Dindo 分級IV 級或V 級并發(fā)癥發(fā)生。根據(jù)術(shù)后并發(fā)癥分類，術(shù)后出血有16 例（6 例需要再次手術(shù)止血治療，其余10 例加用止血藥物及補充凝血因子后出血停止），術(shù)后膽汁漏有6 例（2 例需要再次手術(shù)治療，其余4 例保持引流通暢后好轉(zhuǎn)），術(shù)后切口感染有6 例，加強換藥后好轉(zhuǎn)，術(shù)后肝功能惡化有8 例，加強保肝及利尿治療后肝功能好轉(zhuǎn)，沒有肝功能衰竭及死亡病例。所有術(shù)后并發(fā)癥患者均好轉(zhuǎn)出院，出院隨訪3月無任何并發(fā)癥發(fā)生（表1）。

表1 乙肝肝硬化行LC患者資料Table 1 General data of patients with HBV-cirrhosis undergoing LC

2.2 單因素分析

根據(jù)術(shù)后是否出現(xiàn)并發(fā)癥，將所有乙肝肝硬化患者分為兩個組，即術(shù)后并發(fā)癥組36 例和術(shù)后無并發(fā)癥組152 例，同時對兩組的一般情況進行統(tǒng)計分析。研究結(jié)果顯示兩組患者在抗病毒治療、腹水、門靜脈高壓、脾功能亢進、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分、手術(shù)時間及術(shù)中出血量存在統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05）（表2）。

表2 單因素分析術(shù)后并發(fā)癥的影響因素Table 2 Univariate analysis of the influencing factors for postoperative complications

2.3 多因素分析

由于樣本量不足，為了研究結(jié)果更保守，將單因素分析里具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)和性別進行多因素Logistic 回歸分析。因為手術(shù)時間和術(shù)中出血量為顯著偏態(tài)分布的連續(xù)變量，主觀因素影響較大，難以制定標(biāo)準(zhǔn)，因而不納入多因素Logistic回歸分析。分析結(jié)果顯示具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素為抗病毒治療和MELD 評分＞10。其中MELD 評分＞10 為獨立危險因素（OR=2.775，P=0.032），而抗病毒治療為保護因素（OR=0.527，P=0.027）（表3）。

表3 術(shù)后并發(fā)癥的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of postoperative complications

3 討論

肝硬化合并膽囊結(jié)石的患者發(fā)病率較高，其原因可能是肝硬化患者往往都存在不同程度的門靜脈高壓，而形成門靜脈高壓的過程當(dāng)中，會導(dǎo)致患者的膽囊血液回流受到阻礙，使得滋養(yǎng)的膽囊上皮細胞受損，喪失了吸收及分泌的能力，使得膽汁中的膽固醇及脂質(zhì)更容易在膽囊內(nèi)沉積，促使患者形成結(jié)石[17-18]。同時膽囊結(jié)石可加重肝損害，從而促使肝硬化發(fā)展，對患者生存質(zhì)量及預(yù)后有很大的影響[7]。肝硬化合并膽囊結(jié)石患者LC術(shù)從某種意義上說存在一定的風(fēng)險，主要是因為膽囊三角區(qū)存在粘連及靜脈曲張，導(dǎo)致手術(shù)過程中極易容易出血，術(shù)后也可能因為手術(shù)帶來的應(yīng)激反應(yīng)使原本處于肝硬化代償期的肝臟失代償，從而出現(xiàn)相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥[19]。近年來，許多臨床工作者發(fā)現(xiàn)雖然肝硬化屬于LC 的相對禁忌證，但也有手術(shù)的適應(yīng)證，只要選擇好合適的患者、圍手術(shù)期作好充分準(zhǔn)備，手術(shù)可以取得很好的效果，且對于肝硬化合并膽囊結(jié)石的患者通過膽囊切除后可以提高患者的生存質(zhì)量，改善預(yù)后[20-21]。Okamuro 等[22]研究發(fā)現(xiàn)盡管肝硬化患者急診行LC 術(shù)所需手術(shù)時間更長，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生及中轉(zhuǎn)開腹率方面與非肝硬化患者沒有統(tǒng)計學(xué)差異，這提示肝硬化患者急診行LC 是比較安全可行的。張峻[23]回顧性分析了LC 對肝硬化患者肝腎功的影響，其研究發(fā)現(xiàn)對于肝功能正常的患者與肝功能Child A 級的肝硬化患者LC 術(shù)后肝腎功能均有一定的損傷，兩者間沒有統(tǒng)計學(xué)差異，然而Child B 級的肝硬化患者肝腎功損傷更加明顯。Shahait 等[24]研究發(fā)現(xiàn)在肝硬化退伍軍人中，LC 相比于傳統(tǒng)開腹手術(shù)具有更好的預(yù)后，MELD 是發(fā)病率和病死率的獨立危險因素。因而，肝功能正常的肝硬化患者進行LC 是比較安全的。本研究也顯示188 例肝硬化患者有36 例患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其發(fā)生率為19.2%，僅有Clavien-Dindo 分級I、II 和III（IIIa、IIIb）級并發(fā)癥發(fā)生，其發(fā)生率分別為9.6%（18/188）、5.3%（10/188）、4.3%（8/188），沒有Clavien-Dindo 分級IV 或V 級發(fā)生，其中術(shù)后出血有16 例，術(shù)后膽汁漏有6 例，術(shù)后切口感染有6 例，術(shù)后肝功能惡化有8 例，所有患者經(jīng)保守治療后痊愈出院，出院隨訪3 個月均無并發(fā)癥發(fā)生，手術(shù)安全性得到肯定。

本研究單因素分析結(jié)果顯示術(shù)后無并發(fā)癥組中抗病毒治療的患者所在比例明顯多于術(shù)后并發(fā)癥組，而病毒定量陽性率兩組間沒有統(tǒng)計學(xué)差異，這可能告訴我們無論病毒定量是否陽性，抗病毒治療都可能降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，具體的機制有待進一步研究闡釋。同時術(shù)后并發(fā)癥組的肝硬化患者合并腹水、門靜脈高壓、脾功能亢進的數(shù)量也顯著多于術(shù)后無并發(fā)癥組，且MELD 評分兩組間也存在統(tǒng)計學(xué)差異，而術(shù)前轉(zhuǎn)氨酶異常情況及肝功能Child-Pugh 分級情況兩組間沒有統(tǒng)計學(xué)差異，這也提示乙肝肝硬化合并有失代償期表現(xiàn)的患者往往術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率較高，同時MELD 評分比Child-Pugh 分級更能預(yù)測肝硬化患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。劉斌等[25]回顧分析Child-Pugh A、B 期肝硬化行LC 的患者的臨床資料，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于經(jīng)過選擇的肝硬化患者，LC 是安全、可行的，術(shù)后并發(fā)癥可控，同時也發(fā)現(xiàn)相比于Child-Pugh 分級，MELD 評分能更有效地預(yù)測并發(fā)癥發(fā)生率。這與我們得出的結(jié)論是一致的。此外，研究結(jié)果還顯示術(shù)后并發(fā)癥組中的患者手術(shù)時間及術(shù)中出血量均多于術(shù)后無并發(fā)癥組，這可能與術(shù)后并發(fā)癥組中的肝硬化患者普遍存在腹水、門靜脈高壓、脾功能亢進等情況導(dǎo)致手術(shù)難度增加，操作需要更加仔細，出血風(fēng)險更大，相應(yīng)帶來術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也較高。因此術(shù)前精心評估患者肝硬化程度及合并癥的嚴重程度是降低術(shù)后并發(fā)癥必不可少的一個步驟。

為了探究影響肝硬化患者術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素，本研究還采用了Logistic 回歸分析，其結(jié)果顯示抗病毒治療和MELD 評分為主要影響因素。MELD 評分＞10 是肝硬化患者施行LC 出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素，在臨床工作中應(yīng)當(dāng)引起重視，可在術(shù)前經(jīng)過積極的保肝治療以改善肝功能，從而降低MELD 評分，以達到相對安全的范圍。同時抗病毒治療是該類患者術(shù)后并發(fā)癥的保護因素，因此盡可能鼓勵乙肝肝硬化患者術(shù)前進行抗病毒治療。對于病毒定量陽性的人群，抗病毒治療不僅僅可以降低肝臟炎癥提高長期生存率[26-27]，同時也可以降低LC 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，其具體機制及抗病毒治療是否可以降低其他手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生都有待進一步研究去證實。

本研究在既往研究的基礎(chǔ)上進一步證實肝硬化患者行LC 術(shù)是安全可靠的，同時進行多因素分析確定了術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素，為制訂臨床診治決策提供了理論依據(jù)，具有一定的臨床參考價值。然而本研究也存在一定的局限性。首先，研究屬于回顧性分析，且研究對象來源于單一研究中心，因此證據(jù)等級較前瞻性多中心隨機對照研究低，研究結(jié)果可能存在一定的爭議。其次，因為肝硬化一直以來都被臨床工作者視為腹腔鏡手術(shù)的一個相對禁忌證，近年來觀念才逐漸改變，但臨床工作上對于該類患者施行手術(shù)仍比較謹慎，根據(jù)抗病毒治療進行樣本量估算[28-29]得到需要術(shù)后并發(fā)癥組34 例，對照組134 例，而對MELD 評分進行樣本量估算，需要術(shù)后并發(fā)癥組48 例，對照組190 例，而本研究樣本量較少，這可能會影響MELD 評分結(jié)果的準(zhǔn)確性。因而需要更大樣本量的多中心前瞻性研究來進一步證實。此外，部分結(jié)果的潛在機制，如抗病毒治療為何會降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生等問題需要更多的研究去揭示?？紤]到主刀醫(yī)師的腹腔鏡手術(shù)經(jīng)驗和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，因此在今后多中心研究中，如何使主刀醫(yī)師的手術(shù)經(jīng)驗同質(zhì)化也值得關(guān)注。

綜上所述，乙肝肝硬化患者行LC 是比較安全的。對于合并腹水、門靜脈高壓、脾功能亢進的肝硬化患者，術(shù)前密切的監(jiān)測和積極的對癥治療是必要的。與此同時MELD 評分＞10 是獨立危險因素，在臨床工作中應(yīng)當(dāng)引起重視，而抗病毒治療為保護因素，應(yīng)在術(shù)前鼓勵該類患者抗病毒治療。重視這些高危因素有助于控制術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，并進行早期干預(yù)，從而盡可能地提高肝硬化患者施行LC 的安全性和有效性。