雄激素受體在三陰性乳腺癌中作用的研究進展

黃霜枝

摘要：乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，約占女性全部惡性腫瘤的1/4，嚴重威脅著女性健康。乳腺癌的病因學是多因素的，涉及飲食、生育和激素失衡等。臨床數(shù)據(jù)表明，超過70%的乳腺癌患者都表達雄激素受體（AR），因此AR可能在乳腺癌發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，并可作為某些難治性乳腺癌亞型，如三陰性乳腺癌（TNBC）的治療靶點[1]。本文總結了AR在TNBC中的作用機理。

關鍵詞：三陰乳腺癌;雄激素受體;作用機理

1 AR在三陰性乳腺癌（TriPle Negative Breast Cancer， TNBC）中表達的臨床意義

TNBC是乳腺癌中一種特殊的亞型，是指患者腫瘤細胞內缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人類表皮生長因子受體-2（HER-2）的乳腺癌。TNBC占所有新診斷乳腺癌的15%～20%，是高度異質性腫瘤[1]，具有患者發(fā)病年齡小、腫瘤細胞分化差、高度侵襲性、遠處轉移率高、無病生存期短等特點。TNBC缺乏激素表達，不能從內分泌治療和抗Her-2靶向治療中獲益，越來越多的研究支持雄激素受體（Androgen RecePtor， AR）在乳腺癌發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，AR可能在乳腺癌治療新靶點中發(fā)揮重要作用。

2 AR的結構和功能

AR是類固醇激素受體家族成員之一，可調節(jié)男性發(fā)育和生殖功能，在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。AR作為經(jīng)典的配體激活細胞內轉錄因子，是配體依賴性的反轉錄調節(jié)蛋白，位于Xq11-12染色體上，編碼為110kDa的胞質多肽，具有四個不同的功能區(qū)：氨基末端的調節(jié)域（AF1）位點，由兩個鋅指組成的DNA結合結構域，C端配體結合域（AF2）位點，具有并控制核定位信號的鉸鏈區(qū)。當無活性時，AR與熱休克蛋白（如熱休克蛋白90、70、56和23）結合，穩(wěn)定受體的構象，促進配體的結合。在雄激素（睪酮和雙氫睪酮）的存在下，與C端配體結合域結合，經(jīng)過一系列的構象變化，AR的DNA結合結構域與靶基因的啟動子和增強子區(qū)域中的雄激素響應元件結合，與熱休克蛋白解離，并形成易位至細胞核的同型二聚體。在細胞核中，AR復合物與雄激素反應元件結合，并募集共調節(jié)激活因子，從而激活靶基因轉錄。除了調節(jié)靶基因轉錄外，AR還與細胞質中的信號轉導蛋白相互作用，如Src和Akt，它們在細胞存活、增殖、侵襲和血管生成中起關鍵作用。

3 AR在TNBC中的作用

AR在乳腺癌發(fā)病機制中扮演了一個推動者的角色，通常被認為是TNBC的驅動源。AR廣泛表達于TNBC中，占所有TNBC的50%左右。已有研究表明，絕經(jīng)后婦女雌激素和雄激素水平升高會導致罹患乳腺癌的風險增加。此外，雄激素治療囊性乳腺疾病會增加患乳腺癌的風險。這些研究表明雄激素在乳腺癌發(fā)病機制中起重要作用，具體原理如下：正常細胞的生長和復制過程中，PI3K/Akt/mTOR和MAPK組成的綜合信號控制回路起著關鍵作用，但AR的介入會擾亂該綜合信號通路，阻礙了細胞的正常分裂生長，并進一步導致癌變的發(fā)生。因此，AR可能成為一個新的標記物和AR陽性TNBC患者的潛在治療靶點雄激素受抑制成了關鍵。AR靶向治療，包括AR激動劑、AR拮抗劑和PI3K抑制劑等，在難治性TNBC患者的臨床試驗中顯示出了可喜的成果。AR與新輔助化療完全緩解率存在重要聯(lián)系。AR表達通常預示臨床病理特征較好，如年齡大、腫瘤直徑較小、Ki67表達低、腫瘤分級低。因此，AR有望發(fā)展為雄激素驅動的TNBC新的治療靶點。近年來，該病的臨床前和臨床研究進展已經(jīng)證實了雄激素的阻斷可能是一個很好的內分泌治療用于難治性人群的內分泌治療方法。

4結語

至今為止，TNBC尚無規(guī)范且有效的治療方案，AR靶向治療還在研究當中，而AR在乳腺癌中存在高表達，與乳腺癌預后密切相關，是乳腺癌的潛在預后指標。AR在不同乳腺癌亞型信號通路的研究成果為乳腺癌個體化治療提供了依據(jù)，抗AR單藥或聯(lián)合其他內分泌治療擁有廣闊前景。越來越多的證據(jù)表明，AR與ER類似，可能在乳腺癌的癌變過程中起重要作用，因此可以被開發(fā)為一種耐受性良好的新型治療藥物。AR靶向治療目前還在進行臨床研究，抗雄激素治療，如比卡魯胺、阿比特龍和恩扎魯胺的臨床研究還在繼續(xù)，這些研究將進一步闡明AR在腫瘤生物學中的作用機制?；赥NBC腫瘤細胞的生物學特點，進一步研究AR在乳腺癌中的作用，可能會讓TNBC患者從生物靶向治療中獲益，具有較高的理論價值和應用前景。

參考文獻

[1]孫雪竹.三陰型乳腺癌的最新治療研究進展（綜述）[J].安徽衛(wèi)生職業(yè)技術學院學報，2020，19（1）：123-125.