新輔助治療胃癌病理完全緩解的影響因素及預(yù)后分析

王童博，周 紅，張曉杰，孫崇源，郭春光，陳應(yīng)泰，周愛(ài)萍，金 晶，趙東兵

國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 腫瘤醫(yī)院 1胰胃外科 2腫瘤內(nèi)科 3放療科，北京 100021

胃癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率均居第2位的惡性腫瘤。據(jù)估算我國(guó)2015年新發(fā)胃癌病例超過(guò)67萬(wàn)，占全球新發(fā)胃癌病例的41%[1]。雖然近年來(lái)我國(guó)通過(guò)對(duì)胃癌的早期篩查、早期診斷及治療，胃癌患者整體的5年生存率從2003年的27.4%升高到2011年的31.8%[2]，但我國(guó)胃癌仍呈早期比率低、進(jìn)展期比率高的特點(diǎn)，超過(guò)70%的胃癌患者初診時(shí)已處于局部進(jìn)展期或晚期。新輔助治療通過(guò)降低腫瘤分期、消除微轉(zhuǎn)移、降低局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)從而改善局部進(jìn)展期胃癌的總體生存，目前已被國(guó)內(nèi)外眾多指南所推薦[3- 6]。通過(guò)新輔助治療后部分患者甚至可以達(dá)到病理完全緩解(pathological complete response，pCR)，研究表明其是與預(yù)后相關(guān)的重要因素[7- 8]。但由于胃癌新輔助治療后pCR率低，目前對(duì)于胃癌新輔助治療后pCR的相關(guān)影響因素仍不清楚。本研究通過(guò)對(duì)胃癌新輔助治療后pCR患者的臨床和病理資料分析，探討pCR以及新輔助治療患者預(yù)后的相關(guān)因素，從而為新輔助治療患者的臨床治療提供參考。

對(duì)象和方法

對(duì)象收集中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院2008年1至12月行新輔助治療并進(jìn)行胃癌根治術(shù)的490例胃癌患者的臨床資料，其中男性358例、女性132例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)組織病理學(xué)證實(shí)為胃腺癌；(2)術(shù)前影像學(xué)評(píng)估無(wú)明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不可切除因素并進(jìn)行新輔助治療；(3)接受胃癌根治術(shù)加D2淋巴結(jié)清掃；(4)臨床病理及隨訪(fǎng)資料完整；(5)接受手術(shù)前簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)中發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腹膜轉(zhuǎn)移；(2)手術(shù)為姑息切除或未能完成手術(shù)的患者；(3)患多種惡性腫瘤者。本研究的所有研究過(guò)程均已獲得中國(guó)國(guó)家癌癥中心倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。

治療方法

新輔助化療：(1)SOX方案：替吉奧膠囊(S- 1)80 mg/m2，每日2次，口服，第1～14日；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1日；21 d/周期。(2)FOLFOX方案：奧沙利鉑 85 mg/m2，靜脈滴注，第1日；亞葉酸鈣 400 mg/m2，靜脈滴注，第1日；5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-fu)400 mg/m2，靜脈推注，第1日；5-fu 1200 mg/m2持續(xù)靜脈滴注維持24 h，第1～2日；14 d/周期。(3)FOLT方案：5-fu 2600 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注超過(guò)24 h，第1日；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注，第1日；奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第1日；多西他賽50 mg/m2，靜脈滴注，第1日；14 d/周期。(4)DOS方案：S- 1 80 mg/m2，每日2次，口服，第1～14日；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1日；多西他賽50 mg/m2，靜脈滴注，第1日；21 d/周期。入組患者進(jìn)行2～6個(gè)周期術(shù)前化療，根據(jù)影像學(xué)評(píng)估病灶及患者耐受程度決定手術(shù)時(shí)機(jī)。

新輔助同步放化療：(1)誘導(dǎo)化療：采用SOX方案2～4周期，具體劑量如上所述。(2)同步放化療：三維適形調(diào)強(qiáng)放療給量：計(jì)劃靶區(qū)40.04 Gy/22f，計(jì)劃腫瘤靶區(qū)45.1 Gy/22f，放療日同步口服S- 1 80 mg/m2，每日1次。

手術(shù)：根治性手術(shù)安排在新輔助治療完成后4～6周進(jìn)行。胃切除手術(shù)范圍(全胃或遠(yuǎn)端)根據(jù)原發(fā)腫瘤大小和位置決定。所有患者均行保留脾臟的D2淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后并發(fā)癥根據(jù)Clavien-Dindo分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，具體并發(fā)癥納入范圍為吻合口漏、傷口不愈合、腹腔出血、消化道內(nèi)出血、術(shù)后腸梗阻、腹腔感染、胃輕癱、胰瘺、肺炎、心腦血管意外、深靜脈血栓、腎衰竭等。

新輔助療效評(píng)估及術(shù)后病理反應(yīng)評(píng)價(jià)療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1，分為完全緩解、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。采用NCI-CTCAE 4.0版評(píng)分系統(tǒng)對(duì)新輔助治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。術(shù)后病理分期根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)第8版TNM分期系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估。腫瘤病理學(xué)反應(yīng)根據(jù)Mandard腫瘤消退等級(jí)評(píng)價(jià)[9]。

隨訪(fǎng)總生存時(shí)間定義為從根治性手術(shù)時(shí)間至患者死亡或隨訪(fǎng)終點(diǎn)的時(shí)間。無(wú)病生存時(shí)間定義為從根治性手術(shù)時(shí)間至患者腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或隨訪(fǎng)終點(diǎn)的時(shí)間。隨訪(fǎng)主要采用門(mén)診復(fù)查、電話(huà)相結(jié)合的方式進(jìn)行，末次隨訪(fǎng)時(shí)間為2019年12月。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類(lèi)變量用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)和計(jì)算生存率，生存時(shí)間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。采用多變量(因素)Cox回歸分析方法探索影響胃癌患者生存的因素。

結(jié) 果

臨床特征490例患者平均年齡(55.00±10.60)歲(21～84歲)；治療前臨床分期Ⅱ期61例、Ⅲ期429例；490例患者中100例接受新輔助同步放化療，390例接受新輔助化療；腫瘤位于賁門(mén)-胃底-胃體部190例、胃竇-幽門(mén)部300例，平均清掃淋巴結(jié)(32.00±13.87)個(gè)(6～82個(gè))。

新輔助治療后病理完全緩解的影響因素共有41例患者接受新輔助治療后達(dá)到pCR，其中男性35例、女性6例，整體pCR率為8.3%(41/490)。新輔助放化療組pCR率為16.0%，新輔助化療組為6.4%。單因素分析顯示，新輔助放化療(P=0.002)、術(shù)前治療療效為PR(P<0.001)及賁門(mén)-胃底-胃體部腫瘤(P<0.001)與新輔助治療后達(dá)到pCR相關(guān)(表1)。進(jìn)一步多因素分析顯示，新輔助放化療(OR=4.401，95%CI=2.023～9.574，P<0.001)、術(shù)前治療療效為PR(OR=40.492，95%CI=5.366～305.572，P<0.001)是新輔助治療后pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

新輔助治療后患者預(yù)后分析490例患者中位隨訪(fǎng)時(shí)間為21.5個(gè)月(0.7～131.8個(gè)月)，中位生存時(shí)間為54.4個(gè)月。1、3、5年總生存率分別為85.4%、60.7%、47.4%。1、3、5年無(wú)病生存率分別為72.3%、52.7%、45.38%。新輔助治療后達(dá)到pCR患者的5年生存率為88.9%，非pCR患者的5年生存率為44.4%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=6.204，95%CI=3.768～10.210，P=0.0003)(圖1)。單因素預(yù)后分析顯示年齡(P=0.026)、WHO組織分化等級(jí)(P=0.001)、術(shù)前治療反應(yīng)(P=0.013)、腫瘤部位(P<0.001)、術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)(P=0.013)、術(shù)后并發(fā)癥(P=0.001)、術(shù)后pCR(P<0.001)及術(shù)后輔助化療(P<0.001)與新輔助治療后患者預(yù)后顯著相關(guān)(表2)。進(jìn)一步多因素分析顯示，腫瘤呈低分化(HR=1.809，95%CI=1.104～2.964，P=0.019)、賁門(mén)-胃底-胃體部腫瘤(HR=2.025，95%CI=1.497～2.739，P<0.001)、術(shù)中淋巴結(jié)≤15枚(HR=1.482，95%CI=1.059～2.073，P=0.022)、術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥(HR=1.625，95%CI=1.156～2.285，P=0.005)、術(shù)后pCR(HR=0.153，95%CI=0.048～0.484，P=0.001)及術(shù)后行輔助化療(HR=0.589，95%CI=0.421～0.823，P<0.001)是影響新輔助治療后行胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

討 論

隨著胃癌的新輔助治療被臨床逐漸接受，如何能夠較為客觀地反映新輔助治療效果以及患者預(yù)后成為新輔助治療領(lǐng)域研究的重點(diǎn)，而腫瘤學(xué)病理反應(yīng)可能是最為重要的病理學(xué)指標(biāo)之一。目前已有多項(xiàng)研究提示，新輔助治療后達(dá)到pCR的胃癌患者能夠獲得較好的預(yù)后生存[7-8]。然而，胃癌與結(jié)直腸癌、乳腺癌等腫瘤相比，新輔助治療后的pCR率較低[10-11]。本研究顯示新輔助治療后胃癌患者整體pCR率為8.3%。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)薈萃研究分析顯示，所納入的7項(xiàng)關(guān)于胃癌新輔助治療研究平均pCR率為6.74%(3%～15%)[7]。Fileds等[12]報(bào)道在714例接受新輔助化療或新輔助放化療的胃及胃食管結(jié)合部癌患者中，有8.4%的患者達(dá)到pCR。另外，韓國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于續(xù)貫新輔助化療聯(lián)合同步放化療治療局部進(jìn)展期胃癌的Ⅱ期臨床研究報(bào)道了12.1%的pCR率[13]。由此可見(jiàn)，盡管目前圍手術(shù)期綜合治療模式已經(jīng)成為局部進(jìn)展期胃癌治療的標(biāo)準(zhǔn)，但由于各個(gè)研究對(duì)于新輔助治療模式(化療或放化療)、化療方案的應(yīng)用以及入組患者臨床及病理特征的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，各研究報(bào)道的pCR率之間的差異也相對(duì)較大。

表1 影響胃癌新輔助治療后病理完全緩解的單因素分析[n(%)]

P=0.0003

目前對(duì)于局部進(jìn)展期胃癌新輔助治療的最佳模式仍然存在爭(zhēng)議，因此探索不同治療模式對(duì)胃癌患者治療后pCR率的影響仍是目前新輔助治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。最近的多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，術(shù)前同步放化療可以提高胃癌患者新輔助治療后的pCR率[14- 17]。Zafar等[14]報(bào)道的一項(xiàng)基于美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)的大樣本回顧性研究顯示，與單獨(dú)接受術(shù)前化療患者相比，接受術(shù)前放化療的食管胃結(jié)合部癌患者原發(fā)腫瘤達(dá)到pCR的可能性高2.7倍(95%CI=1.29～3.23)。另一項(xiàng)針對(duì)局部進(jìn)展期胃癌的研究評(píng)估新輔助化療后原發(fā)腫瘤以及區(qū)域淋巴結(jié)的病理反應(yīng)情況，結(jié)果顯示術(shù)前放化療組患者較單純化療組原發(fā)腫瘤病理反應(yīng)達(dá)到Becker Ⅰa～Ⅰb級(jí)的可能性更高(58%比32%，P=0.001)，區(qū)域淋巴結(jié)病理反應(yīng)達(dá)到4級(jí)的概率(文章中定義為完全緩解)也較單純化療組高(30%比6%，P=0.009)[17]。本研究顯示相似的結(jié)果，行新輔助放化療較術(shù)前單純行化療患者的pCR率顯著增高(新輔助放化療16.0%，新輔助化療6.4%)，并且多因素分析顯示新輔助放化療是達(dá)到pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。造成此現(xiàn)象的原因可能是化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷增強(qiáng)了腫瘤對(duì)放療的敏感性，從而提高了pCR率，但具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)行探索。另一方面，術(shù)前化療的方案以及化療周期數(shù)也對(duì)胃癌的病理反應(yīng)存在一定的影響。一項(xiàng)針對(duì)局部進(jìn)展期胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道了對(duì)比不同化療方案及不同化療周期療效的早期結(jié)果，納入的132例患者中，66例接受了卡鉑聯(lián)合替吉奧的術(shù)前化療方案(33例患者2程化療、33例4程化療)，66例患者接受多西他賽、卡鉑及替吉奧的術(shù)前化療方案(33例2程化療、33例4程化療)。術(shù)后病理結(jié)果顯示，卡鉑聯(lián)合替吉奧組患者病理反應(yīng)率(完全緩解或殘存腫瘤小于10%)為19.4%，多西他賽、卡鉑及替吉奧組為15.4%；2程化療組為15.6%，4程化療組為19.0%[18]。COMPASS試驗(yàn)對(duì)比了局部進(jìn)展期胃癌接受2程或4程卡鉑聯(lián)合替吉奧(SC)或紫杉醇聯(lián)合卡鉑(PC)的化療方案，結(jié)果顯示各組的病理反應(yīng)率分別為2程SC組43%，4程SC組40%，2程PC組29%，4程PC組38%。而病理完全緩解僅在4程化療組出現(xiàn)，兩組pCR率都為10%，由此可見(jiàn)4程化療相比2程化療能夠提高局部進(jìn)展期胃癌的pCR率[19]。

表2 影響胃癌新輔助治療后胃癌根治術(shù)患者總生存率的單因素分析

目前，pCR已做為新輔助治療有效的病理性證據(jù)，是評(píng)價(jià)新輔助治療療效的關(guān)鍵指標(biāo)，并且其在預(yù)測(cè)患者預(yù)后方面具有重要的作用，許多大型前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)已將其作為主要終點(diǎn)事件之一。因此能夠在手術(shù)之前通過(guò)影像學(xué)手段評(píng)估患者的腫瘤病理反應(yīng)程度，對(duì)于局部進(jìn)展期患者綜合治療策略的制定具有重要的意義。目前在新輔助治療階段，國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究及常規(guī)臨床診療中多使用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1來(lái)評(píng)估腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)。本研究顯示術(shù)前治療達(dá)到PR是術(shù)后達(dá)到pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，提示術(shù)前影像學(xué)檢測(cè)到的腫瘤反應(yīng)與術(shù)后病理反應(yīng)存在相關(guān)性。近年P(guān)ET-CT在評(píng)估新輔助治療療效方面的作用也得到越來(lái)越多的重視。歐洲的一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道PET-CT在評(píng)價(jià)局部進(jìn)展期胃食管結(jié)合部腫瘤新輔助治療療效中的作用，研究共納入79例患者，利用基線(xiàn)與治療后PET-CT的最大攝取值變化率(standardized uptake ratio，SUR)評(píng)估治療反應(yīng)，結(jié)果顯示存在病理反應(yīng)患者較無(wú)反應(yīng)患者的SUR顯著降低，并且術(shù)前放化療組較單純化療組患者SUR值變化更大，但pCR與病理部分緩解者的SUR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。因此，提示雖然PET-CT能夠有效地區(qū)分出病理反應(yīng)者與無(wú)反應(yīng)者，但對(duì)于pCR的判斷仍不準(zhǔn)確[20]。Cheedella等[21]也報(bào)道了相似的結(jié)果，評(píng)價(jià)臨床完全緩解(術(shù)前胃鏡活檢陰性+PET掃描顯示生理性攝取)與病理完全緩解的相關(guān)性，納入的284例患者中，218例(77%)達(dá)到臨床緩解，然而其中僅有31%(67/218)在術(shù)后病理評(píng)估為pCR，臨床完全緩解預(yù)測(cè)pCR的敏感度為97.1%(67/69)，但特異度僅為29.8%(64/215)。因此臨床完全緩解與pCR的相關(guān)性較差，并不能在臨床決策對(duì)醫(yī)生及患者起到指導(dǎo)作用。由此可見(jiàn)，目前臨床上所能用到的影像學(xué)手段如增強(qiáng)CT、PET-CT等以及內(nèi)鏡活檢都不能完全評(píng)估新輔助治療后胃癌患者的病理學(xué)反應(yīng)狀態(tài)。

目前對(duì)于新輔助放化療與新輔助化療對(duì)局部進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的影響仍存在爭(zhēng)議。本研究顯示術(shù)前放化療可以提高患者pCR率，但多因素預(yù)后分析顯示新輔助放化療并不是患者總生存的獨(dú)立影響因素。許多其他相關(guān)的研究同樣得到了與本研究相似的結(jié)果，即術(shù)前放化療可以提高pCR率，降低局部復(fù)發(fā)率；但與單純化療相比，其并不影響患者總生存[14- 16，22-23]。然而，Tian等[24]報(bào)道了不同的結(jié)果，對(duì)1048例接受新輔助治療的胃食管結(jié)合部癌及胃癌患者分析顯示，術(shù)前放化療組pCR率高于單純化療(13.1% 比8.2%，P=0.01)，但在預(yù)后分析中顯示化療組中位生存、2年生存率以及5年生存率均顯著高于放化療組。由此可見(jiàn)，術(shù)前放療的加入可以對(duì)原發(fā)腫瘤以及區(qū)域淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞增強(qiáng)殺傷，從而降低局部復(fù)發(fā)率。但目前已經(jīng)有數(shù)項(xiàng)研究討論了心臟接受的放療劑量與患者不同原因死亡率以及心血管事件發(fā)生之間的關(guān)系[25- 27]，并且接受術(shù)前放療還可能降低患者接受術(shù)后化療的耐受能力，而本研究及許多其他研究已經(jīng)證實(shí)術(shù)后輔助化療是預(yù)后的重要影響因素[24]，并且值得注意的是，目前尚無(wú)臨床研究關(guān)注術(shù)后輔助治療在新輔助放化療治療模式中的作用，因此，對(duì)此方面的疑問(wèn)仍值得在未來(lái)進(jìn)行深入探索。

綜上，本研究表明新輔助治療后獲得pCR的局部進(jìn)展期胃癌患者可以獲得滿(mǎn)意的遠(yuǎn)期生存，并且是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。相較于單純化療，術(shù)前放化療可以顯著提高局部進(jìn)展期胃癌的pCR率。對(duì)于新輔助放化療與化療對(duì)患者預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步探索。