基于脂代謝穩(wěn)態(tài)探討從肝脾論治阿爾茨海默病的中醫(yī)途徑與科學(xué)內(nèi)涵＊

任 妍，周鳳華

（南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院 廣州510515）

阿爾茨海默?。ˋlzhermer disease，AD）是以神經(jīng)細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白（Amyloid β-protein，Aβ）異常沉積和細(xì)胞內(nèi)過度磷酸化的Tau蛋白形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT），導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙和死亡為主要病理特征的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病[1]。其中90%以上患者為遲發(fā)性AD，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力減退、認(rèn)知障礙及人格改變等癥狀。國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)報(bào)告顯示，預(yù)計(jì)至2030年，世界將有7470萬例癡呆患者，到2050年將上升至1億3150萬例；我國流行病學(xué)調(diào)查也顯示，預(yù)計(jì)截至2030年，我國將有超過10×106例AD患者。但目前AD的西醫(yī)治療主要以膽堿能制劑為主，長期用藥毒副作用大，患者生活質(zhì)量較差，中醫(yī)藥則在提高患者體質(zhì)與延緩AD發(fā)展方面有一定優(yōu)勢，故有必要探究中醫(yī)角度防治AD的思路與途徑[2-3]。文獻(xiàn)研究表明，脂代謝紊亂是影響AD遺傳和共病的重要途徑，其中的中鏈甘油三酯(medium-chain triglycerides，MCT)對(duì) 輕 度 至 中 度 伴APOE4-/-（載脂蛋白E，apolipoprotein E）的AD患者的認(rèn)知能力有積極影響，但其具體作用機(jī)制仍未明晰，以脂代謝為靶點(diǎn)的干預(yù)手段目前仍未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，也未有關(guān)于肝脾兩臟調(diào)節(jié)脂代謝、調(diào)控AD的系統(tǒng)性論述[4,5]。因此，本文從肝脾調(diào)節(jié)脂代謝著手，探討中醫(yī)從肝脾論治AD的科學(xué)途徑，為其中醫(yī)治則治法研究提供思路。

1 脂代謝穩(wěn)態(tài)的破壞是影響AD發(fā)病的重要途徑

脂代謝穩(wěn)態(tài)，是指在不同的生理?xiàng)l件下，血液中及對(duì)脂代謝有重要影響的組織中，脂含量及脂代謝活動(dòng)保持相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)[6]。病理?xiàng)l件下，脂代謝活動(dòng)異常、血脂紊亂、組織中脂含量異常的情況即為脂代謝失穩(wěn)?；谥|(zhì)參與血腦屏障功能、淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）加工、髓鞘形成、膜重塑、受體信號(hào)傳導(dǎo)、炎癥、氧化和能量平衡等，故認(rèn)為脂質(zhì)是阿爾茨海默病的病理學(xué)中心[7]。生理狀態(tài)下，脂質(zhì)的體內(nèi)平衡賦予了平衡的細(xì)胞環(huán)境，使腦細(xì)胞能夠正常運(yùn)行。但在病理?xiàng)l件下，腦脂質(zhì)失穩(wěn)可使血腦屏障紊亂、APP處理異常、內(nèi)吞或胞吐或自噬功能障礙、髓鞘化改變、信號(hào)通路紊亂、能量代謝失衡、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致腦功能異常，發(fā)生AD[7]。脂代謝穩(wěn)態(tài)影響AD的主要作用機(jī)制如下：

1.1 腦脂穩(wěn)態(tài)與AD

1.1.1 血腦屏障

研究顯示，血腦屏障的完整性在AD中會(huì)受到損害，且血腦屏障的破壞會(huì)導(dǎo)致能量利用率降低和突觸受到破壞，從而導(dǎo)致記憶力和學(xué)習(xí)力受損[8,9]。血腦屏障是一種半透膜，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)血液和大腦之間溶質(zhì)的交換，以維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。其中，組成血腦屏障的脂質(zhì)雙分子層作為屏障能力中的任何功能障礙均可能導(dǎo)致神經(jīng)元變性[7]；除此之外的磷脂、鞘脂和膽固醇等脂質(zhì)還構(gòu)成中樞神經(jīng)系統(tǒng)中受體介導(dǎo)的胞囊的質(zhì)膜，跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)必需大分子所需的小泡的形成和功能也可能受到質(zhì)膜脂質(zhì)成分的影響[10]。由此可見，腦脂質(zhì)的失穩(wěn)可能導(dǎo)致血腦屏障滲漏及溶質(zhì)交換障礙使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損發(fā)生AD。

1.1.2 淀粉樣前體蛋白

腦內(nèi)膽固醇多位于髓鞘膜與細(xì)胞膜，對(duì)神經(jīng)突觸的發(fā)生、成熟、修復(fù)及信號(hào)傳遞等起重要作用[11]。膽固醇及其代謝產(chǎn)物可影響α、β、γ等分泌酶活性進(jìn)而影響Aβ代謝與異常沉積。Aβ是APP經(jīng)β-和γ-分泌酶蛋白水解產(chǎn)生。病理狀態(tài)下，APP以β-和γ-分泌酶依次切割，產(chǎn)生可溶性β淀粉前體蛋白、Aβ（Aβ-40、Aβ42）片段和APP細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域片段為主的β分泌酶途徑代謝，導(dǎo)致過量Aβ40和Aβ42生成，形成以Aβ沉積為核心的老年斑[11]。研究證實(shí)，體內(nèi)膽固醇水平增加可使β和γ-分泌酶活性提高，促進(jìn)Aβ生成、沉積及Tau磷酸化，最終影響AD發(fā)病[11]。膽固醇的主要代謝產(chǎn)物27-羥膽固醇（27-hydroxycholesterol，27-OHC）和24-羥膽固醇（24-hydroxycholesterol，24-OHC）分別對(duì)β分泌酶活性、APP表達(dá)和可溶性前體蛋白水平有影響[12]。

參與Aβ生成的分泌酶正是位于細(xì)胞膜上富含膽固醇和鞘磷脂的微結(jié)構(gòu)域——脂筏上。胞膜膽固醇減少可影響分泌酶對(duì)APP的上游清除，使得Aβ40和Aβ42水平降低，這一過程可能是由APP在脂筏上信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和分區(qū)改變所導(dǎo)致的[13]。膽固醇代謝紊亂可通過影響脂筏的功能，改變定位在脂筏上的β-和γ-分泌酶活性，影響Aβ沉積而導(dǎo)致AD發(fā)病。

24OHC可通過肝臟X受體（liver X receptor，LXR）影響載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）的生成與表達(dá)從而影響Aβ沉積。ApoE是脂蛋白的主要成分，在腦內(nèi)的主要功能是維持脂質(zhì)和膽固醇穩(wěn)態(tài)[14]。ApoE可通過受體介導(dǎo)的方式清除神經(jīng)元中過量的膽固醇，減少Tau蛋白的過磷酸化與病理生成，減少Aβ和Tau的毒性；若ApoE保護(hù)機(jī)制失效則導(dǎo)致神經(jīng)變性，促進(jìn)AD發(fā)生。一方面，24-OHC通過LXR刺激ApoE的表達(dá)與生成；另一方面，ApoE又是膽固醇內(nèi)部循環(huán)的重要載體，二者聯(lián)系緊密，共同作用于AD的發(fā)病[11]。

1.1.3 炎癥與氧化應(yīng)激

過多的炎癥因子釋放會(huì)導(dǎo)致慢性神經(jīng)炎癥，這是許多神經(jīng)退行性疾?。òˋD）的生物標(biāo)志物[15]。研究證明，AD是一種過度炎癥的疾病，炎癥的解決則是由稱為專業(yè)促分解脂質(zhì)介體（specialized pro-resolving lipid mediators，SPM）的脂質(zhì)介體家族調(diào)節(jié)的[16,17]。

氧化應(yīng)激與神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病有關(guān)，脂質(zhì)過氧化則是中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激的主要表現(xiàn)[18]。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生反應(yīng)性的醛，包括丙二醛（malondialdehyde，MDA）和4-羥基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE），它們修飾并結(jié)合與代謝、抗氧化防御系統(tǒng)和軸突生長有關(guān)的蛋白質(zhì)，通過修飾Tau蛋白，4-HNE可間接導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)的增加，這與蛋白組學(xué)報(bào)道的海馬AD組織和神經(jīng)原纖維纏結(jié)中4-HNE的增加一致[19]。

1.2 血脂穩(wěn)態(tài)與AD

研究顯示，由于缺乏有效的治療和早期診斷，非侵入性生物標(biāo)記物的識(shí)別對(duì)AD的早期診斷和進(jìn)展的重要性已經(jīng)凸顯出來，血液代謝物是近年來出現(xiàn)的很有前景的AD生物標(biāo)志物，且許多血液代謝研究強(qiáng)調(diào)了脂類化合物的作用[20]。臨床也表明，血中膽固醇水平與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，適當(dāng)下調(diào)高膽固醇水平可降低AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21]。這提示，血脂代謝穩(wěn)態(tài)在AD發(fā)病中扮演重要角色。外周血中血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的含量已被看做個(gè)體血脂水平和機(jī)體脂代謝水平的實(shí)用指標(biāo)[22]。遺憾的是，血脂如何影響AD發(fā)病，具體機(jī)制不清。有研究顯示，高水平HDL-C是導(dǎo)致AD發(fā)生的原因之一；另一些研究則表明降低HDL-C水平會(huì)引發(fā)AD；有研究認(rèn)為AD患者LDL-C水平顯著低于正常人，也有學(xué)者的研究結(jié)果與之相反[22-25]。但能夠確定的是血脂代謝異常確對(duì)AD發(fā)病有影響，不論是高水平的HDL-C還是高水平的LDL-C都是血脂含量異常及代謝失穩(wěn)的表現(xiàn)。

1.3 脂代謝失穩(wěn)所致AD共病與AD

脂代謝異常可影響多種AD共病，在AD共病中有重要意義。心血管疾病、II型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）、肥胖、高血壓等共病均可增加患AD風(fēng)險(xiǎn)，脂代謝穩(wěn)態(tài)破壞則會(huì)導(dǎo)致上述疾病產(chǎn)生[14]。研究顯示，頸動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）損傷與癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，且其動(dòng)脈狹窄程度與AD病理改變程度有明顯相關(guān)性，而膽固醇參與AS進(jìn)程，是AS形成的主要因素[26,27]。此外，血漿中游離脂肪酸水平長期升高可引起胰島素抵抗與T2DM的發(fā)展，T2DM則與認(rèn)知障礙有關(guān)，更是AD發(fā)病的顯著危險(xiǎn)因素[28-32]。因此考慮，脂代謝紊亂可作用于多種AD共病，從而影響AD發(fā)病。

2 阿爾茨海默病的中醫(yī)病因病機(jī)

祖國醫(yī)學(xué)對(duì)AD的防治可見于“呆病”“健忘”“郁證”等范疇。最早于《華佗神醫(yī)秘傳》中首見“癡呆”一詞[33]；明代張介賓在《景岳全書》中首提“癡呆”病名并對(duì)其病因病機(jī)及表現(xiàn)癥狀加以論述[33]。中醫(yī)認(rèn)為，AD是一種因臟腑、陰陽、氣血等功能失調(diào)所致的本虛標(biāo)實(shí)之??；其病位在腦，并與心、肝、脾、腎等臟腑關(guān)系密切；致病因素主要責(zé)之于痰、郁、瘀、虛等。

2.1 髓?？仗?，髓減腦消

頭為諸陽之會(huì)，腦為元神之府，腦由髓匯集而成?！夺t(yī)林改錯(cuò)》曾言：“高年無記性者，髓海漸空”。癡呆善忘者，病位在腦，而髓匯為腦，故髓海空虛則人健忘，記性受損。近代學(xué)者也提出腎虛髓衰、腦絡(luò)閉阻為癡呆基本病機(jī)[34]，可見中醫(yī)對(duì)髓?？仗撆cAD發(fā)病的密切關(guān)系早已達(dá)成共識(shí)。

2.2 脾腎兩虛，臟腑失調(diào)

腎主骨，生髓，通于腦?！端貑枴つ嬲{(diào)論》中提到“腎不生，則髓不能滿”。可見髓?？仗撝丛谟谀I精不足。腎臟作為先天之本，腎經(jīng)生髓，方能使腦竅充盈，改善癡呆。采用“補(bǔ)腎填精，益髓養(yǎng)腦”的治法可修復(fù)突觸可塑性損傷，并能改善學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的認(rèn)知功能[35,36]。

脾為后天之本，氣血生化之源。脾氣健運(yùn)，方能運(yùn)化水谷，充盈氣血，升清上達(dá)于腦，使人意識(shí)清晰，思維通暢。脾胃虛弱則氣血生化不足，運(yùn)化失司，一則使腦竅失養(yǎng)，二則滋生痰濁蒙蔽清竅，釀成癡呆[37]。脾腎兩臟乃先后天之本。后天脾氣健旺，則水谷精微攝納有度，氣血充盈，升清降濁，腦竅清明；先天腎精充盛，則精生髓充于腦；二者俱榮，方能意識(shí)清晰，頭腦清醒。

肝主疏泄，條暢一身之氣機(jī)，喜條達(dá)而惡郁滯?！侗孀C錄·呆病》中記載：“大約其起也，起于肝氣之郁”。肝腎同源，生血生精，二者相輔相成，則神清志明。肝為腎之子，肝氣條達(dá)則腎水滋養(yǎng)有權(quán)，更有益于腎精生髓，填充腦竅。文獻(xiàn)顯示，老年癡呆的臨床用藥中歸肝經(jīng)的藥物數(shù)量居首位，對(duì)癡呆中醫(yī)證型的統(tǒng)計(jì)也顯示肝腎陰虛為最常見證型，可見肝臟與AD發(fā)病密切相關(guān)[38,39]。

2.3 痰濁蒙竅，瘀阻腦絡(luò)

AD的關(guān)鍵病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，標(biāo)實(shí)即為痰濁。《辨證錄》有言：“痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”。脾胃虛弱導(dǎo)致運(yùn)化失司，使得痰氣交結(jié)，郁于胸中，上蒙清竅，神志不清，釀成癡呆。此外，《傷寒論》中記載：“其人善忘，必有蓄血”，瘀血阻滯也是導(dǎo)致癡呆健忘的重要因素。痰濁瘀血互為因果，交結(jié)為患，使得氣機(jī)郁滯，清竅不利，發(fā)為癡呆。

3 基于脂代謝穩(wěn)態(tài)從肝脾論治AD的路徑探討

3.1 從肝脾論治調(diào)節(jié)脂代謝防治AD的理論依據(jù)

《靈樞集注》有言：“中焦之氣，蒸津液化，其精微溢于外則皮肉膏肥，余于內(nèi)則膏脂豐滿”。脂屬水谷精微化生而成的津液，經(jīng)脾胃運(yùn)化后隨血及經(jīng)脈輸布于全身，從而起到濡養(yǎng)臟腑百骸、補(bǔ)腦髓、濡潤肌膚的作用[40]。而一旦膏脂在體內(nèi)輸泄出現(xiàn)異常，則會(huì)變?yōu)椴±硇缘闹瑵崽禎瘢痼w內(nèi)血脂代謝紊亂，形成高脂血癥，高脂血癥則與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)[41]。

中醫(yī)認(rèn)為脂屬津液，源于水谷精微。有學(xué)者認(rèn)為膏脂代謝雖與五臟六腑皆有關(guān)系，但其與脾臟關(guān)系最為密切[42]。王綿之教授指出，膏脂源于水谷精微，在脾、胃、肺、小腸、三焦、膀胱等臟腑的共同作用下，化生、轉(zhuǎn)運(yùn)、進(jìn)而輸布至全身，其中脾為之統(tǒng)領(lǐng)[41]。溫偉波教授也提出膏脂亦屬津液類物質(zhì)，由脾運(yùn)化而成的觀點(diǎn)，認(rèn)為高脂血癥的病機(jī)雖以五臟功能失調(diào)為本，但其源在脾[43]?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》中說：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”。只有脾臟功能正常，人體津液輸布方能正常有序，體內(nèi)的脂代謝才能保持平衡，反之則會(huì)造成脂代謝紊亂。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度講，中醫(yī)之脾臟包含現(xiàn)代解剖學(xué)上胰腺、大腸、小腸的功能，與脂代謝關(guān)系密切[44]。同時(shí)，脾虛也是脂代謝紊亂的關(guān)鍵。脾虛，則“散精”等功能異常，導(dǎo)致膏脂輸泄不利，滯留營中產(chǎn)生高脂血癥。高脂血癥屬痰濕證范疇，根原在于脾虛濕困；脾虛不運(yùn)則水濕停聚、聚而生痰，痰濕一旦形成會(huì)隨氣機(jī)運(yùn)行停聚于體內(nèi)各個(gè)部位。痰濕停聚于血脈則影響血行，逐漸形成瘀血停滯于血管局部形成AS斑塊；而AS又是AD的高風(fēng)險(xiǎn)共病。此外，肝主疏泄，主一身之氣機(jī)，有調(diào)氣機(jī)、布津液、助脾運(yùn)化之功。若肝氣調(diào)達(dá)通暢，則脾胃納化無礙，血行正常；若痰濕停聚于肝，則肝失于疏泄，影響脾胃氣機(jī)升降，導(dǎo)致運(yùn)化功能進(jìn)一步降低，進(jìn)而加劇高脂血癥與脂代謝紊亂。若肝氣不利，氣郁化火，久之熱灼真陰，更易滋生痰濁膏脂。由此可見，肝脾兩臟確與脂代謝穩(wěn)態(tài)及AD發(fā)病密切相關(guān)。

3.2 從肝脾論治調(diào)節(jié)脂代謝防治AD的實(shí)踐依據(jù)

3.2.1 從肝脾論治對(duì)脂代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)

目前，西醫(yī)對(duì)血脂代謝紊亂機(jī)制的認(rèn)識(shí)以及如何干預(yù)血脂代謝的研究尚不完善，他汀類藥物雖然降脂效果明顯，但存在停藥反彈現(xiàn)象[45]；中醫(yī)藥則在降血脂方面有著和西藥相近甚至更好的效果，且不良反應(yīng)小，可避免血糖異常、惡心嘔吐、腹脹、腹瀉及肝功能損害等一系列不良反應(yīng)[46]。研究顯示，基于“脾主運(yùn)化”理論組方而成的理脾調(diào)脂膠囊對(duì)血清中TC、TG、LDL-C及HDL-C含量均有明顯影響，且能上調(diào)肌酐、肌酸、異檸檬酸、檸檬酸、異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸等生物標(biāo)志物，下調(diào)尿酸，其涉及的代謝通路為三羧酸循環(huán)[47]。三羧酸循環(huán)是脂肪徹底氧化、釋放能量的途徑，檸檬酸作為脂類最終代謝通路和代謝聯(lián)系的樞紐對(duì)脂代謝有重要意義。理脾調(diào)脂膠囊可以上調(diào)大鼠血清中檸檬酸和與檸檬酸密切相關(guān)的異檸檬酸的含量，作用于三羧酸循環(huán)從而干預(yù)脂代謝[47,48]。理脾調(diào)脂膠囊還可對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體代謝異常的亮氨酸有所促進(jìn)，從而降低脂肪合成，促進(jìn)脂肪分解，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝；并作用于與亮氨酸生理功能相似的L-亮氨酸，使TG的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)得到有效抑制，調(diào)節(jié)脂代謝紊亂[47,49]。理脾調(diào)脂膠囊還可能通過降低大鼠血清中尿酸的含量，升高機(jī)體中肌酸和肌酐的含量，從而降低TC、TG、LDL-C的水平，調(diào)節(jié)脂代謝紊亂[47]。

此外，有研究顯示運(yùn)脾化濁法可影響血脂異常大鼠的肝臟組織多種micro-RNA的表達(dá)，可能通過抑制miR-33-3p、miR-122-5p的表達(dá)從而干預(yù)靶基因PPARD（過氧化物酶體增生激活受體δ，Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta）、ABCG1（ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1，ATP-binding cassette transporter G1）、LDLR（低密度脂蛋白受體，Low density lipoprotein reportor）的表達(dá)，降低血脂水平[50]。具有健脾益氣、升清化濁功能的“健脾化濁方”則可通過升高血清脂聯(lián)素水平，改善胰島素抵抗，從而改善糖調(diào)節(jié)受損患者的糖脂代謝紊亂[51]。

國家名老中醫(yī)劉鐵軍教授的清肝降濁顆粒可改善脂質(zhì)代謝及脂代謝相關(guān)炎癥因子及內(nèi)皮功能，降低T2DM合并非酒精性脂肪肝大鼠的血脂水平[52]。由決明子、夏枯草、姜半夏、炒白術(shù)、羅布麻葉、薄荷、丹參及浙貝母組成的清肝化濁方可調(diào)節(jié)大鼠血脂穩(wěn)態(tài)，使大鼠血清TC、TG、LDL-C水平明顯升髙，其具體機(jī)制尚不明晰，但推測可能通過減少血清TC的吸收，反饋調(diào)節(jié)LDL-C的代謝，從而降低LDL-C水平[53]。由此可見，調(diào)理肝脾可作用于血脂代謝紊亂的生物標(biāo)志物及其代謝通路，使血脂代謝“復(fù)穩(wěn)”。

3.2.2 從肝脾論治調(diào)節(jié)脂代謝防治防治AD

實(shí)驗(yàn)表明，肝郁、脾虛、肝郁脾虛證大鼠均存在不同程度脂代謝紊亂，柴疏四君湯對(duì)三證大鼠脂代謝均有調(diào)節(jié)作用[54]。研究證實(shí)，補(bǔ)肝養(yǎng)髓法和清肝解郁法可提高自發(fā)老年性癡呆模型大鼠腦組織的超氧自由基清除劑，超氧化物歧化酶（superoxidase dismutase，SOD）的生物活性，拮抗氧自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化；并提高膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿合成酶（choline acetyltransferase，ChAT）的生物活性，提高膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿分解酶（acetylcholinesterase，AChE）的陽性纖維密度，進(jìn)而改善腦老化，顯著提高老年癡呆動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力，改善AD[54-57]。臨床研究也顯示，運(yùn)用從肝論治法治療老年癡呆療效顯著[38,58,59]。

倡導(dǎo)“溫脾通絡(luò)開竅”之法的溫脾通絡(luò)開竅湯以黃芪為主藥，溫脾以治本，能下調(diào)海馬CA3區(qū)c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase，JNK）蛋白的表達(dá)量，減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡過程，改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[60]?！白萄a(bǔ)脾陰方”能作用于脾陰虛證大鼠心肌及腦組織線粒體DNA和線粒體呼吸鏈復(fù)合酶，改善脂質(zhì)過氧化損傷，調(diào)控脂質(zhì)代謝，并改善學(xué)習(xí)記憶能力[61]。具有溫陽健脾功能的“附子理中湯”能改善脾虛所致血糖血脂紊亂，調(diào)控脂代謝，進(jìn)而緩解AD[62]。此外，脾虛伴隨癡呆大鼠腦組織中磷脂成分也會(huì)有所改變，可見脾虛能影響腦部脂代謝從而影響AD發(fā)病[63]。更有臨床研究表明，健脾逐痰法中藥復(fù)方治療AD癡呆前期的患者具有肯定療效，能提高患者記憶力，改善患者認(rèn)知功能[64]。

日本學(xué)者牧田憲氏認(rèn)為治療AD應(yīng)首選具有“肝脾同調(diào)-血水同治”功能的當(dāng)歸芍藥散，且臨床研究表明自二十世紀(jì)八十年代末以來，當(dāng)歸芍藥散治療AD療效確切，具有抗炎、抗氧化、神經(jīng)營養(yǎng)及保護(hù)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)、調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白前體蛋白等活性[65]。研究證實(shí)，當(dāng)歸芍藥散可通過降低腦內(nèi)炎癥因子IL-1β、IL-6的過度表達(dá)，抑制磷酸化絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信號(hào)分子p-p38、p-JNK、pMEK的過度表達(dá)，從而減輕纖絲狀A(yù)β42誘導(dǎo)的AD海馬組織炎癥損傷[66]。此外，研究表明，而對(duì)p38 MAPK的抑制作用能消除由脂肪組織所分泌的瘦素對(duì)Tau磷酸化的還原作用，瘦素則可通過激活胰島素相關(guān)的磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）和絲裂原活化蛋白激酶-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（MAPK-ERK）來加強(qiáng)突觸可塑性與長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，并減少Aβ的神經(jīng)毒性[67]。由此可見，從肝脾論治可能通過靶向調(diào)節(jié)脂代謝調(diào)控AD。

由此可見，從肝脾論治法通過調(diào)節(jié)脂代謝治療AD，療效確切，其思路如圖1所示。

圖1 從肝脾論治AD的中醫(yī)途徑

3.3 中醫(yī)治法

肝脾作用失調(diào)使得脂代謝穩(wěn)態(tài)破壞，造成AD發(fā)病?；谝陨喜∫?，采用中西醫(yī)結(jié)合防治思想，并根據(jù)最新診療共識(shí)[68]，將AD病情分為早、中、晚三期提出相應(yīng)治法。

早期病情初起，以髓海漸空、脾腎兩虛等為主要表現(xiàn)。田金洲教授認(rèn)為AD早期常見證候?yàn)樗韬u空、脾腎兩虛證、氣血虧虛證，治宜以補(bǔ)腎為原則，兼健脾化痰開竅，清心瀉火平肝[69]。AD早期患者表現(xiàn)為自覺近期記憶減退、腰膝酸軟、畏寒怕冷、倦怠乏力、面色無華、四肢不溫、舌淡胖、脈沉細(xì)等；治療應(yīng)健脾補(bǔ)腎，填精益髓。其中以脾腎虧虛為主者可用左歸飲或歸脾湯加減；治療可選用茯苓、川芎、熟地、枸杞子、制首烏、山茱萸、鹿角膠、龜板膠、菟絲子等滋補(bǔ)脾腎、填精益髓之藥[36,70]；并可配合針刺補(bǔ)百會(huì)、四神聰、脾俞、腎俞、足三里、三陰交、太沖、太溪等健脾補(bǔ)腎之穴[71]。

中期為病情進(jìn)展期，以痰濁蒙竅、瘀阻腦絡(luò)為主要表現(xiàn)。可表現(xiàn)為較明顯的記憶障礙、遺忘加快、記憶學(xué)習(xí)能力下降，同時(shí)可伴有智力減退、頭重如裹、頭暈?zāi)垦?、表情遲鈍、哭笑無常、胸悶嘔惡、舌淡苔白膩、脈沉滑，或精神恍惚、焦慮不安、急躁易怒、聲音高亢、舌紅苔黃、脈弦數(shù)等臨床表現(xiàn)[72]；治療應(yīng)豁痰開竅，通絡(luò)醒神。其中心肝火旺者可選用龍膽瀉肝湯加減；肝陽上亢者可選用天麻鉤藤飲并加入竹茹、半夏等降逆化痰之藥[72]；若精神萎靡明顯者，可選用右歸丸加減陳皮、神曲、石菖蒲等要祛痰化濕[73]；并可瀉百會(huì)、四神聰、脾俞、肝俞、豐隆、神門、大陵、大陵等穴[71]。

晚期病情較重，可出現(xiàn)虛極、毒勝之證。此時(shí)患者智力障礙明顯，與周圍環(huán)境交流有礙，甚至無法自理[72]。此階段既已陰陽虧損嚴(yán)重，又有瘀濁化毒，毒損腦絡(luò)；治療要注重滋陰補(bǔ)陽，補(bǔ)腎固元，解毒化濁[68]；可選用通竅活血湯、腎氣丸、地黃飲子等[74,75]。常用中藥可選黃芩、梔子、金銀花、夏枯草、白花蛇舌草等以解瘀毒已久之癥[76]。

AD是一種漸進(jìn)性的慢性疾病，因此治療AD要明確分期、辨證施治；更要注意早期預(yù)防，做到未病先防，既病防變。臨床上，治療AD應(yīng)注重早期發(fā)現(xiàn)，控制病情進(jìn)展；中期多法聯(lián)用，標(biāo)本同治；晚期扶正為主，盡可能控制癥狀，提高患者生存質(zhì)量，貫徹早期、長期、規(guī)范、聯(lián)合治療理念。

4 討論

阿爾茨海默病作為一種對(duì)患者生存質(zhì)量影響較大的疑難雜癥，西醫(yī)治療效果不佳，根據(jù)中醫(yī)“治病求本”、“扶正祛邪”的治療理念，本文提出從肝脾論治AD的中醫(yī)治療途徑，并初步闡釋中醫(yī)治法的科學(xué)內(nèi)涵。中西醫(yī)優(yōu)勢互補(bǔ)，或許可成為防治AD的重要舉措。課題組近期發(fā)現(xiàn)，高脂飼喂24周的ApoE基因敲除小鼠（動(dòng)脈粥樣硬化模型）大腦出現(xiàn)類似AD的病理改變，腦內(nèi)Aβ蛋白與Tau蛋白顯著增高，肝臟出現(xiàn)嚴(yán)重脂肪堆積。進(jìn)一步證實(shí)高脂飲食誘導(dǎo)的脂代謝紊亂可能是AD發(fā)病的重要病機(jī)。脂代謝紊亂根源在于肝失疏泄、脾失健運(yùn)，痰濕脂濁瘀積所致，其對(duì)AD病理改變的核心——Aβ異常沉積更有直接影響；結(jié)合中醫(yī)肝主疏泄、脾主運(yùn)化的理論，我們提出脂代謝平衡可能是中醫(yī)從肝脾論治AD的主要樞紐和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。前文所述各調(diào)肝理脾的臨床組方也對(duì)改善AD患者記憶力、認(rèn)知力等方面療效顯著，也從臨床角度證實(shí)調(diào)理肝脾能有效緩解AD患者臨床癥狀。

本文分別從中西醫(yī)角度深入分析了脂代謝在AD發(fā)病中的具體作用機(jī)制，探討了從肝脾論治法調(diào)節(jié)脂代謝穩(wěn)態(tài)，改善AD的科學(xué)依據(jù)和途徑，為AD的防治研究提供了新思路，但從肝脾論治AD是否主要通過靶向調(diào)節(jié)脂代謝穩(wěn)態(tài)尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。因此，后續(xù)研究需要篩選療效更確切的調(diào)理肝脾的代表方劑，從脂代謝穩(wěn)態(tài)角度著手，深入開展其防治AD的藥理學(xué)機(jī)制及分子靶標(biāo)，進(jìn)一步揭示脂代謝紊亂與AD發(fā)病的關(guān)系，并深化中醫(yī)“肝主疏泄”與“脾主運(yùn)化”的內(nèi)在關(guān)聯(lián)與科學(xué)內(nèi)涵，以期為中醫(yī)基礎(chǔ)理論的現(xiàn)代科學(xué)闡釋提供一定的參考。