生長(zhǎng)抑素聯(lián)合烏司他丁對(duì)重癥急性胰腺炎患者炎癥反應(yīng)和免疫功能的影響

王全良

(項(xiàng)城市第二人民醫(yī)院普外科，項(xiàng)城 466200)

重癥急性胰腺炎是普外科常見的一種急腹癥，多由膽道疾病、酗酒、暴飲暴食和感染所引起的胰酶大量釋放及細(xì)胞因子釋放，破壞自身胰腺，屬于急性胰腺炎的一種特殊類型，占10%～20%，具有起病急、病情惡化迅速、易引起多器官功能障礙、病死率較高等特點(diǎn)[1]。目前臨床上對(duì)重癥急性胰腺炎無(wú)特效療法，主要治療原則為早期治療、控制病情惡化及抑酸抗炎等[2]。研究表明[3]，及時(shí)有效地穩(wěn)定血尿淀粉酶水平、控制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能是減緩重癥急性胰腺炎病情惡化及降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶、胃促胰酶、纖溶酶、彈性蛋白酶等多種蛋白水解酶類，同時(shí)具有抗炎、維持血小板正常功能等作用[4]。生長(zhǎng)抑素可有效地抑制胰酶分泌，同時(shí)減少胰腺外分泌，抑制血小板活性因子釋放，保護(hù)胰腺細(xì)胞，具有良好的抗炎作用，對(duì)重癥急性胰腺炎療效較好，是公認(rèn)的必備藥[5]。本研究探討生長(zhǎng)抑素聯(lián)合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎的臨床療效以及對(duì)患者機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年4月～2019年4月本院普外科接收的80例確診為重癥急性胰腺炎患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和研究組，各40例。對(duì)照組：男性23例，女性17例；年齡30～69歲，平均年齡(45.50±3.40)歲；發(fā)病時(shí)間1.2～10.5 h，平均發(fā)病時(shí)間(3.86±1.53) h；發(fā)病原因：膽源性25例，酗酒或暴飲暴食12例，其他3例。研究組：男性19例，女性21例；年齡30～70歲，平均年齡(45.75±3.60)歲；發(fā)病時(shí)間1.4～8.6 h，平均發(fā)病時(shí)間(3.79±1.56) h；發(fā)病原因：膽源性23例，酗酒或暴飲暴食12例，其他5例。兩組性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、發(fā)病原因等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》中有關(guān)重癥急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6]。② 血尿淀粉酶升高者。③ 發(fā)病時(shí)間≤24 h者。④ 全身炎癥反應(yīng)者。⑤ 簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 嚴(yán)重精神或神經(jīng)疾病者。② 慢性胰腺炎者。③ 消化道潰瘍或急性腸梗阻者。④ 伴有重癥疾病，如癌癥、重要器官發(fā)生器質(zhì)性病變者。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均密切監(jiān)測(cè)其生命體征變化，采用非手術(shù)方式進(jìn)行治療，禁食并給予適宜的營(yíng)養(yǎng)支持，胃腸減壓、及時(shí)補(bǔ)液維持水電解質(zhì)平衡、抑酸、抗感染等基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予注射用烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990133，規(guī)格5萬(wàn)單位)治療，10萬(wàn)單位注射用烏司他丁溶于250 ml 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以注射用生長(zhǎng)抑素(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058250，規(guī)格3 mg)治療，3 mg注射用生長(zhǎng)抑素溶于48 ml 0.9%氯化鈉注射液中，采用CTN-W300微量泵(北京東方誠(chéng)益通科技有限責(zé)任公司)泵入，以4 ml/h速率24 h持續(xù)泵入，6 mg/d。兩組療程均為10天。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效

顯效：腹痛、腹脹、發(fā)熱、惡心、嘔吐等臨床癥狀基本消失，腹部CT提示胰腺無(wú)明顯水腫，形態(tài)學(xué)正常，血、尿淀粉酶均下降到正常水平；有效：腹痛、腹脹、發(fā)熱、惡心、嘔吐等臨床癥狀明顯改善，腹部CT提示胰腺水腫程度明顯減輕，血、尿淀粉酶均明顯下降；無(wú)效：治療后患者癥狀、體征、理化指標(biāo)都未好轉(zhuǎn)，或病情加重[7]?？傆行?(顯效+有效)/總病例數(shù)×100%。

1.3.2血清炎癥因子、免疫球蛋白水平

采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定兩組治療前和治療后C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)水平。

1.3.3AMS、LPS水平

采用BS-800全自動(dòng)生化分析儀(深圳市邁瑞責(zé)任有限公司)測(cè)定兩組治療前和治療后血清淀粉酶(amylase，AMS)和脂肪酶(lipase，LPS)水平。

1.3.4血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

采用ZL6000全自動(dòng)血流變測(cè)試儀(北京眾馳責(zé)任有限公司)測(cè)定治療前和治療后血漿黏度(plasma viscosity，PV)、血小板黏附率(platelet adhesion rate，PAdT)和全血高切黏度(high-shear blood viscosity，HBV)。

1.3.5ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間、遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率、外科干預(yù)率

記錄兩組患者重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)停留時(shí)間、住院時(shí)間、遠(yuǎn)期并發(fā)癥(如胰腺周圍膿腫、胰腺假性囊腫等)發(fā)生率和外科干預(yù)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

研究組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 n=40，n(%)

2.2 ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間

研究組ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間比較 天

2.3 免疫球蛋白水平

治療前，兩組IgG、IgM、IgA水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組IgG、IgM、IgA水平高于治療前，且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組免疫球蛋白水平比較

2.4 血清炎癥因子及AMS、LPS水平

治療前，兩組血清炎癥因子(IL-6、TNF-α、CRP)及AMS、LPS水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組血清炎癥因子(IL-6、TNF-α、CRP)及AMS、LPS水平低于治療前，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清炎癥因子及AMS、LPS水平比較

2.5 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

治療前，兩組PAdT、PV、HBV比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組PAdT、PV、HBV低于治療前，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.6 遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率、外科干預(yù)率

研究組遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率(12.50%)低于對(duì)照組(32.50%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=4.588，P=0.032)。研究組外科干預(yù)率(7.50%)低于對(duì)照組(25.00%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=4.501，P=0.034)。

3 討論

重癥急性胰腺炎是由多種病原菌引起的胰腺腺泡破裂的一種急腹癥，其發(fā)病機(jī)制為腺泡破裂，大量胰酶被釋放并激活，導(dǎo)致胰腺自身消化[5]。胰腺周圍組織一同壞死，進(jìn)一步促進(jìn)粒細(xì)胞釋放炎癥因子，誘發(fā)全身急性炎癥反應(yīng)，最終累及全身器官，造成多器官功能障礙，胰腺微循環(huán)改變，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。臨床上一直以防治休克、抗炎、抗感染、改善微循環(huán)為重癥急性胰腺炎常用治療方法，但仍無(wú)法有效控制病情。本研究采用生長(zhǎng)抑素聯(lián)合烏司他丁進(jìn)行抗炎及抑制胰酶分泌治療，以期更好地緩解炎癥反應(yīng)，保護(hù)胰腺。

烏司他丁是從健康成年男性新鮮尿液中提取精制而成的一種由143個(gè)氨基酸組成的酸性糖蛋白[8]，具有抑制胰蛋白酶等各種胰酶活性作用，對(duì)穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶釋放和心肌抑制因子產(chǎn)生的效果俱佳[9]，可有效改善患者胰腺微循環(huán)。陳曉星等[10]研究指出，烏司他丁治療急性重癥胰腺炎的總有效率可達(dá)83.30%，無(wú)明顯不良反應(yīng)。生長(zhǎng)抑素是一種神經(jīng)激素，可抑制內(nèi)分泌，減少胰島素、胰高血糖素等激素釋放，有效抑制胰酶分泌，減少胰液，從而保護(hù)胰腺并促進(jìn)其恢復(fù)[11]。此外，還可阻斷細(xì)胞因子被激活釋放的過(guò)程，抑制血清炎癥因子分泌和血小板活性因子釋放，減輕炎癥反應(yīng)[12]，對(duì)蛋白質(zhì)合成有一定的促進(jìn)作用，有助于胃腸黏膜的生長(zhǎng)，加速愈合[13]。

研究表明[14]，血清炎癥因子TNF-α可誘導(dǎo)多種促炎因子釋放，如IL-6、IL-8等，引起炎癥細(xì)胞黏附和浸潤(rùn)，導(dǎo)致局部組織缺乏血氧，形成血栓。這類促炎因子對(duì)重癥急性胰腺炎的發(fā)病過(guò)程十分重要，一旦釋放增多，疾病惡化程度加快。CRP是當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)組織損失或急性感染時(shí)產(chǎn)生的一類急性反應(yīng)蛋白，其水平變化與炎癥反應(yīng)程度及組織損傷程度密切相關(guān)[15]，CRP升高是診斷重癥急性胰腺炎的一項(xiàng)重要指標(biāo)。急性胰腺炎患者機(jī)體胰酶分泌增多，AMS增多明顯，這也是該疾病的重要診斷依據(jù)，且重癥急性胰腺炎患者更甚[16]。LPS是一種源于胰腺的脂肪水解酶，特異性低，可水解多種甘油酯，通常胰腺分泌量穩(wěn)定均衡，但患者出現(xiàn)重癥急性胰腺炎癥狀時(shí)，LPS表達(dá)量明顯增高[17]。因此，以上各指標(biāo)的檢測(cè)對(duì)重癥急性胰腺炎的診斷、療效及預(yù)后評(píng)價(jià)有重要意義。本研究中，研究組總有效率及IgG、IgM、IgA水平高于對(duì)照組，血清炎癥因子(IL-6、TNF-α、CRP)、AMS、LPS水平及PAdT、PV、HBV低于對(duì)照組，ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間短于對(duì)照組。提示生長(zhǎng)抑素聯(lián)合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎可提高臨床療效，有效抑制炎癥因子釋放與表達(dá)以及胰酶分泌，改善血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)患者康復(fù)，縮短ICU停留時(shí)間及住院時(shí)間。此外，研究組遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率、外科干預(yù)率低于對(duì)照組(P<0.05)。表明聯(lián)合用藥無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性較好。

綜上所述，生長(zhǎng)抑素聯(lián)合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎的療效確切，可有效抑制機(jī)體炎癥因子的釋放與表達(dá)，緩解炎癥反應(yīng)，降低AMS、LPS，改善血液流變學(xué)，增強(qiáng)機(jī)體免疫，控制病情惡化，促進(jìn)患者康復(fù)。本研究存在一定缺陷，樣本量較少，仍需大量樣本驗(yàn)證。