辛伐他汀聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的療效及機(jī)制探討

連曉峰，韓 鵬，李永鋒，許志強(qiáng)

(濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，安陽 455000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)性及進(jìn)行性發(fā)展的氣流受限為特征、可防治、最常見的慢性氣道炎癥性疾病。國內(nèi)新近的流行病學(xué)資料顯示[1]，我國COPD患者人數(shù)近1億，男女比例約為2.2∶1，≥40歲居民的COPD患病率高達(dá)13.7%，2016年死亡率高達(dá)64.10/10萬(死亡人數(shù)為87.63萬)，已構(gòu)成重大疾病負(fù)擔(dān)。穩(wěn)定期在COPD漫長的病程中占據(jù)了絕大部分時(shí)間，因此對于COPD患者而言，穩(wěn)定期的合理治療與管理非常重要[2]。氣道黏液高分泌是COPD患者的重要臨床表現(xiàn)和病理生理特征。研究發(fā)現(xiàn)[3]，COPD穩(wěn)定期患者氣道黏液高分泌主要與慢性炎癥反應(yīng)等多種因素有關(guān)。乙酰半胱氨酸是一種黏液溶解劑，具有抑制慢性炎癥反應(yīng)、改善氣道黏液高分泌狀態(tài)等藥理作用，是COPD穩(wěn)定期治療的常用祛痰藥[4]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)[5]，辛伐他汀作為常用口服降血脂藥物對COPD有抗炎效果，可提高COPD穩(wěn)定期患者的運(yùn)動(dòng)耐量與生活質(zhì)量，并能減少急性發(fā)作次數(shù)及病死率。但目前國內(nèi)外鮮有關(guān)于辛伐他汀聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療COPD穩(wěn)定期的相關(guān)報(bào)道。因此本研究以2017年6月～2019年12月本院收治的COPD穩(wěn)定期患者作為研究對象，采取辛伐他汀聯(lián)合乙酰半胱氨酸進(jìn)行治療，通過觀察臨床療效及其對患者氣道黏液高分泌和血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-17(interleukin-17，IL-17)、白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)水平的影響，旨在探討該聯(lián)合用藥方案治療COPD穩(wěn)定期的作用及可能機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月～2019年12月本院收治的80例COPD穩(wěn)定期患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，各40例。觀察組：男性27例，女性13例；年齡52～80歲，平均年齡(65.4±7.1)歲；COPD病程1～18年，平均病程(8.7±2.3)年；COPD全球倡議(GOLD)分級(jí)：1級(jí)10例，2級(jí)14例，3級(jí)11例，4級(jí)5例。對照組：男性25例，女性15例；年齡53～79歲，平均年齡(64.2±6.3)歲；COPD病程1～20年，平均病程(9.3±2.6)年；GOLD分級(jí)：1級(jí)9例，2級(jí)16例，3級(jí)9例，4級(jí)6例。兩組性別、年齡、病程、GOLD分級(jí)等基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：127469)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》中有關(guān)COPD穩(wěn)定期的診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6]。② 無本研究藥物禁忌癥者。③ 年齡40～80歲者。④ 除COPD外，未合并其他呼吸系統(tǒng)疾病者。⑤ 自愿簽署知情同意書者。⑥ 無肺功能檢查禁忌癥者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 既往有呼吸道疾病手術(shù)史者。② 重要臟器功能不全者。③ 無法理解并獨(dú)立完成COPD患者自我評(píng)估測試問卷(CAT)調(diào)查者。④ 精神異常者。⑤ 伴有影響氣流受限的其他因素者。⑥ 依從性差，無法堅(jiān)持按時(shí)服藥者。⑦ COPD急性加重期者。

1.2 治療方法

兩組患者均采取相同的常規(guī)預(yù)防和維持治療，包括肺康復(fù)、必要時(shí)家庭氧療、基礎(chǔ)藥物吸入治療和減少危險(xiǎn)因素暴露。對照組予以乙酰半胱氨酸顆粒(海南贊邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000472，規(guī)格0.1 g)治療，2袋/次，tid。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以辛伐他汀片(廣東彼迪藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066221，規(guī)格10 mg)治療，晚間頓服，20 mg/d。兩組療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效

臨床控制：癥狀及肺部哮鳴音不足輕度者，或咳、痰、喘癥狀好轉(zhuǎn)9成以上；顯效：癥狀及肺部哮鳴音明顯好轉(zhuǎn)(+++→+)，或咳、痰、喘癥狀好轉(zhuǎn)6成以上；好轉(zhuǎn)：癥狀及肺部哮鳴音好轉(zhuǎn)(+++→++，或++→+)，或咳、痰、喘癥狀好轉(zhuǎn)3成以上；無效：癥狀及肺部哮鳴音無改變，或好轉(zhuǎn)不足3成，甚或加重[7]?？傆行?(臨床控制+顯效+好轉(zhuǎn))/總病例數(shù)×100%。

1.3.2肺功能指標(biāo)

兩組患者均于治療前和治療后行常規(guī)肺功能檢查，測定參數(shù)包括最大呼氣中期流量(maximal mid-expiratory flow，MMEF)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)、肺一氧化碳彌散量與肺泡通氣量之比(diffusion capacity for carbon monoxide of lung/alveolar ventilation，DLCO/VA)、殘氣量與肺總量之比(residual volume/total lung capacity，RV/TLC)。

1.3.3氣道黏液高分泌臨床表現(xiàn)評(píng)分

評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]：將咳嗽、咳痰難度、晝夜痰量及痰液性質(zhì)作為判斷及評(píng)估氣道黏液高分泌的指標(biāo)，每項(xiàng)指標(biāo)按其嚴(yán)重程度均分為4級(jí)，即咳嗽(無、間斷輕咳、中度咳嗽、晝夜頻咳或劇烈咳嗽)、咳痰難度(無痰、易咳出、較難咳出、難以咳出)、晝夜痰量(<10 ml、10～50 ml、51～100 ml、>100 ml)、痰液性質(zhì)(非膿性純凈透明痰、少許膿性透明痰、膿性<2/3的黏痰、膿性≥2/3的黏痰)，分別計(jì)0、2、4、6分，分值越高表示癥狀越重。

1.3.4CAT評(píng)分

該問卷共有8個(gè)問題，包括咳、痰、喘、胸悶、精力等多個(gè)方面，CAT評(píng)分范圍為0～40分，分值越高表示臨床癥狀越多、越嚴(yán)重[9]。

1.3.5血清炎癥指標(biāo)

于治療前和治療后，采集兩組患者空腹肘靜脈血5 ml，待自然凝固后常規(guī)分離(3000 r/min，r=13.5 cm，10 min)血清，并保存于-20 ℃環(huán)境下備用。采用酶聯(lián)免疫法分別測定每份血清標(biāo)本中TNF-α、IL-17和LTB4水平，操作均按說明書。

1.3.6不良反應(yīng)

記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，如惡心、胃腸脹氣等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較n=40，n(%)

2.2 肺功能指標(biāo)

治療后，兩組MMEF、FEV1/FVC、DLCO/VA高于治療前、RV/TLC低于治療前，且觀察組MMEF、FEV1/FVC、DLCO/VA高于對照組、RV/TLC低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組肺功能指標(biāo)比較

2.3 氣道黏液高分泌臨床表現(xiàn)評(píng)分和CAT評(píng)分

治療后，兩組氣道黏液高分泌各項(xiàng)臨床表現(xiàn)(咳嗽、咳痰難度、痰液性狀、痰量)評(píng)分及CAT評(píng)分低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組氣道黏液高分泌臨床表現(xiàn)評(píng)分和CAT評(píng)分比較 分

2.4 血清炎癥指標(biāo)

治療后，兩組血清TNF-α、IL-17、LTB4水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清炎癥指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)

對照組出現(xiàn)1例惡心，觀察組出現(xiàn)1例惡心、1例胃腸脹氣。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.000，P>0.05)。

3 討論

在炎癥反應(yīng)、蛋白酶失衡、膽堿能神經(jīng)功能紊亂、氧化應(yīng)激等多種因素刺激下，COPD患者氣管、支氣管中杯狀細(xì)胞和黏膜下腺體會(huì)產(chǎn)生、分泌過量的黏液，患者主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰，特別是在遇到氣候變化、感染加重和刺激物時(shí)尤為明顯[10]。氣道黏液高分泌是COPD患者氣道阻塞的重要致病因素之一，與高住院治療率、肺功能快速下降以及不良預(yù)后事件(包括急性加重、運(yùn)動(dòng)能力下降和病死率等)密切相關(guān)[11]。鑒于氣道黏液高分泌在COPD中的重要意義，基于氣道黏液高分泌的祛痰治療有助于減輕COPD患者氣道狹窄、減少急性加重次數(shù)及延緩肺功能下降等，現(xiàn)已成為COPD穩(wěn)定期治療的重要方法。乙酰半胱氨酸屬于降低黏液黏稠度的化痰劑，是2020年GOLD中推薦的預(yù)防COPD急性加重的常用藥物之一[12]。白學(xué)敏等[13]研究發(fā)現(xiàn)，乙酰半胱氨酸可能通過抑制表皮生長因子受體/絲裂原活化蛋白激酶(epidermal growth factor receptor/mitogen-activated protein kinase，EGFR/MAPK)信號(hào)通路表達(dá)，來抑制COPD大鼠支氣管杯狀細(xì)胞廣泛化生和黏液腺體增生，繼而起到抑制氣道黏液高分泌、提高肺功能的作用。彭曉東等[14]發(fā)現(xiàn)，乙酰半胱氨酸對COPD有抗炎作用，可能與阻斷核因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路有關(guān)。這是因?yàn)镹F-κB信號(hào)通路的抑制，減輕了肺組織炎癥細(xì)胞浸潤，并使得炎癥因子[TNF-α、IL-1β、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)等]的表達(dá)下調(diào)，從而發(fā)揮改善肺組織形態(tài)的作用。張明洋等[15]研究已證實(shí)，短期應(yīng)用乙酰半胱氨酸能有效改善COPD穩(wěn)定期患者肺功能和臨床癥狀，降低急性發(fā)作頻率。

辛伐他汀作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑家族的主要成員，能緩解COPD大鼠氣道和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)(降低氣道炎癥病理評(píng)分、血清超敏C反應(yīng)蛋白水平及外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù))，減輕肺氣腫程度，從而減緩肺功能下降[16]。柳國洪等[17]研究顯示，辛伐他汀可能通過抑制Toll樣受體4/NF-κB信號(hào)通路和NF-κB下游信號(hào)通路的途徑，來減輕COPD大鼠氣道炎癥反應(yīng)及黏液高分泌。郭秋野等[18]研究報(bào)道，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用辛伐他汀治療穩(wěn)定期COPD的臨床效果較好，能進(jìn)一步改善肺功能，減輕癥狀，其作用機(jī)制可能與降低相關(guān)血清標(biāo)志物(IL-17、肺泡表面活性蛋白-D、MMP-9、C反應(yīng)蛋白)水平有關(guān)。Patyk等[19]研究表明，辛伐他汀可能通過降低氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞及MMP-9水平、維持肺泡表面活性蛋白-D更新和內(nèi)穩(wěn)態(tài)等方式，達(dá)到延緩或阻止COPD病程進(jìn)展的目的?？梢?，辛伐他汀有望作為COPD穩(wěn)定期患者藥物治療的重要輔助手段。本研究中，兩組均能緩解COPD穩(wěn)定期患者氣流受限，改善肺功能，減輕臨床癥狀，且觀察組的總體療效更佳。此外，兩組不良反應(yīng)均少且輕微。提示辛伐他汀聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療COPD穩(wěn)定期是安全有效的。

氣道黏液高分泌可加速COPD患者肺功能下降進(jìn)程，同時(shí)慢性炎癥反應(yīng)使患者黏液生物物理性質(zhì)改變、肺泡表面活性物質(zhì)喪失和纖毛清除功能下降，引起支氣管和肺組織結(jié)構(gòu)改變，以及氣道的反復(fù)感染、阻塞和重塑，肺實(shí)質(zhì)遭到持續(xù)性破壞，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。TNF-α是參與COPD炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞因子之一，具有誘導(dǎo)IL-8釋放、激活中性粒細(xì)胞等致炎作用，其過量表達(dá)會(huì)加重COPD患者肺部炎性損傷，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的慢性化[20]。IL-17具有強(qiáng)大的促炎作用，其在COPD發(fā)生時(shí)處于高表達(dá)狀態(tài)。IL-17可趨化炎癥細(xì)胞聚集，刺激中性粒細(xì)胞大量生成髓過氧化物酶和分泌彈性蛋白酶，直接損傷肺組織，亦可通過調(diào)節(jié)黏蛋白5AC基因的表達(dá)，參與氣道黏液高分泌。中性粒細(xì)胞的趨化與活化是COPD氣道炎癥中的中心環(huán)節(jié)，活化的中性粒細(xì)胞可過量釋放LTB4等炎癥產(chǎn)物，進(jìn)一步趨化T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等源源不斷地向炎癥部位聚集，從而放大局部炎癥反應(yīng)，參與COPD的發(fā)病[21]。本研究中，兩組均能抑制氣道黏液高分泌及降低血清TNF-α、IL-17、LTB4水平，且觀察組的改善更顯著，這或許是聯(lián)合用藥治療COPD穩(wěn)定期實(shí)現(xiàn)增效的重要原因之一。

綜上所述，辛伐他汀聯(lián)合乙酰半胱氨酸可能通過進(jìn)一步減輕氣道黏液高分泌和下調(diào)血清TNF-α、IL-17、LTB4表達(dá)水平的途徑，達(dá)到改善COPD穩(wěn)定期患者肺功能和臨床癥狀的目的，療效確切，且安全可靠。但本研究為單中心小樣本研究，期待多中心大樣本的研究加以驗(yàn)證和補(bǔ)充。