復方腦肽節(jié)苷脂注射液治療急性缺血性腦卒中388例回顧性研究

劉 瑩，于生元，顧 平，賈延劼，姜 新，胡風云，張祥建*

(1 河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院，石家莊 050000；2 中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100036；3 河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院，石家莊 050000；4 鄭州大學第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000；5 遼寧省人民醫(yī)院，沈陽 121004；6 山西省人民醫(yī)院，太原 036200)

在我國，腦卒中是排名首位的致死性疾病[1]。根據(jù)卒中引起大腦缺血的原因可分為缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)和出血性腦卒中。IS是最常見的卒中類型，占腦卒中的60%～70%，主要包括腦血栓形成和腦梗死?；颊吣芊瘾@得良好預后，很大程度上取決于是否能迅速地使閉塞血管再通，及時挽救缺血半暗帶[2-3]。因此，時間窗內(≤3 h)使用靜脈溶栓藥物已成為治療急性IS的重要措施，其療效的循證醫(yī)學證據(jù)充分。然而，靜脈溶栓的實施受到溶栓時間窗、藥物本身的局限以及各地區(qū)卒中單元建設狀況的影響，而總體卒中患者接受靜脈溶栓治療僅為4.1%[4]。因此，急性IS治療過程中神經保護、減少再灌注損傷、抑制缺血級聯(lián)反應以減輕神經功能缺損，可作為血管再通之外的另一種特異性治療手段[5-6]，其合理使用亦顯得尤為重要。復方腦肽節(jié)苷脂注射液是臨床廣泛應用的多靶點神經保護復方藥物，已在臨床使用多年。本研究采用回顧性方法，對治療急性IS的安全性和有效性開展進一步評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年11月～2018年11月河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院、河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院、鄭州大學第一附屬醫(yī)院、遼寧省人民醫(yī)院、山西省人民醫(yī)院共6家醫(yī)院收治的急性IS患者的臨床資料進行回顧性分析。最終抽取患者388例，各中心入組情況見表1。

表1 各中心的入組人數(shù) 例

納入標準：① 所有病例診斷均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標準[4]。② 年齡18～80歲者。③ 根據(jù)病史記錄，發(fā)病14天內進行藥物治療者。

排除標準：① 短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)、腦出血及顱內異常血管網癥患者。② 已確診腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、代謝障礙、風濕性心臟病、冠心病及其他心臟病合并房顫引起腦栓塞者或伴有嚴重原發(fā)性神經系統(tǒng)疾病者。③ 合并嚴重的心、肝、腎、造血系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者。④ 排除溶栓者。⑤ 排除使用復方曲肽者。

試驗組(復方腦肽節(jié)苷脂注射液+常規(guī)治療)191例、對照組(其他神經節(jié)苷脂類藥物+常規(guī)治療)100例、空白組(常規(guī)治療)97例。除體溫外，三組基線資料、病程及疾病分型等無統(tǒng)計學差異(見表2)；常規(guī)治療包括急性期的患者給予積極的內科治療，如控制血壓使血壓維持在一定的范圍；阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療；他汀類藥物調脂、穩(wěn)定斑塊；使用擴血管藥改善腦組織循環(huán)；甘露醇、呋塞米減輕腦水腫。

表2 各組基線資料、病程及疾病分型比較

1.2 治療方法

依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分評定腦卒中患者神經功能缺損程度，比較各組患者在治療前和按療程治療后(治療2周后)的NIHSS評分。療效判定標準：① 顯效：患者體征及臨床癥狀消失，NIHSS評分降低>45%。② 有效：體征及臨床癥狀明顯改善，NIHSS評分降低為18%～45%。③ 無效：NIHSS評分變化率<18%或患者癥狀加重(形成腦疝)[7]?？傆行?顯效率+有效率。NIHSS評分變化率=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%。

觀察各組患者改良Rankin量表(mRS)評分變化情況,描述治療前、治療后(治療4周后)mRS評分和評估結果。收集治療過程中患者生命體征、血常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、心電圖和不良事件記錄進行安全性分析。通過診斷內容以及用藥情況分析獲得患者的基礎用藥、合并用藥、伴隨用藥情況，并將其作為療效判定的混雜因素予以分析[8-11]。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用R軟件處理本研究所關注的療效判定混雜用藥情況(基礎治療用藥、合并用藥及伴隨用藥)。篩選合適的協(xié)變量納入傾向評分模型中，采用條件Logistic回歸計算兩組研究對象的傾向評分值。采用最鄰近匹配法經傾向評分以1∶1匹配后，按常規(guī)的統(tǒng)計分析方法比較試驗組與對照組、試驗組與空白組的療效差異。

2 結果

2.1 治療前后NIHSS評分及療效比較

各組治療前后NIHSS評分結果如表3所示，試驗組治療前NIHSS評分為3(1,6)，治療后評分下降為1(0,2)，各組治療前NIHSS評分無統(tǒng)計學差異(H=3.02，P>0.05)。治療后各組NIHSS評分具有統(tǒng)計學差異(H=23.00，P<0.01)。治療前分值降低程度由高到低為試驗組[-2(-4,-1)]、對照組[-1(-3,0)]和空白組[0(-1,0)]，具有統(tǒng)計學差異(H=63.86，P<0.05)。試驗組顯效率為72.77%(139/191)，對照組為40.00%(40/100)，空白組為12.37%(12/97)，組間比較具有統(tǒng)計學差異(χ2=99.648，P均<0.05)。試驗組總有效率為78.53%(150/191)，對照組為63.00%(63/100)，空白組為24.74%(24/97)，組間比較具有統(tǒng)計學差異(χ2=80.897，P均<0.05)。

表3 各組治療前后NIHSS與mRS評估結果情況 n(%)

2.2 治療前后各組mRS評分分布情況

各組治療前后mRS評分分布如表3所示。各組治療前mRS評分無統(tǒng)計學差異(H=0.43，P=0.8081)。治療后各組mRS分布情況無統(tǒng)計學差異(H=0.87，P=0.6472)。

2.3 不良反應

試驗組發(fā)生不良事件34例(17.8%)，可能與研究藥物相關的不良事件為2例；對照組發(fā)生不良事件14例(14.00%)；空白組發(fā)生不良事件12例(12.37%)。不良事件發(fā)生率組間無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。本研究無患者被記錄到發(fā)生嚴重不良事件。

2.4 混雜因素分析

本研究根據(jù)實際的用藥情況，最終納入與結局相關的9類藥物為協(xié)變量，將其作為混雜因素進行統(tǒng)計處理。9類藥物：① 抗血小板藥。② 降纖抗凝藥。③ 脫水劑。④ 擴容藥。⑤ 降脂藥。⑥ 伴隨用藥(包括降糖藥、高血壓藥、抗生素類、呼吸系統(tǒng)藥、泌尿生殖系統(tǒng)藥、消化系統(tǒng)藥及其他伴隨用藥)。⑦ 中藥制劑。⑧ 維生素類。⑨ 其他(包括自由基清除劑、神經營養(yǎng)藥、腦血管擴張藥、鈣離子拮抗劑、膜穩(wěn)定劑、側支循環(huán)藥)。以上協(xié)變量納入Logistic回歸模型，按1∶1比例，以最鄰近匹配法，匹配容差設定為0.2的原則，進行各組間兩兩匹配。

2.4.1試驗組與對照組傾向指數(shù)匹配后分析

匹配前，試驗組和對照組在“伴隨用藥”與“合并用藥其他”的使用上具有統(tǒng)計學差異。傾向指數(shù)評分后，兩組各獲得100例匹配病例，兩組的用藥情況均衡可比。經傾向指數(shù)評分后，試驗組和對照組總有效率和顯效率分別為80%(80/100)vs63%(63/100，χ2=7.03，P=0.008)，72%(72/100)vs40%(40/100，χ2=20.78，P<0.05)。NIHSS評分相對于基線的變化，試驗組降低-3(-12，-1)，對照組降低-1(-3，0)，具有統(tǒng)計學差異(H=12.95，P<0.05)。傾向指數(shù)評分匹配后，第28天的mRS評分數(shù)據(jù)缺失>10%，以治療后第14天的評分數(shù)據(jù)進行替補：兩組組間的mRS量表中“完全無癥狀”“盡管有，無顯著殘疾”“輕度殘疾”“中度殘疾”“中重度殘疾”“重度殘疾”6個等級的患者分布無統(tǒng)計學差異(H=0.22，P=0.639)。試驗組與對照組傾向性評分后mRS評價情況見表4。

表4 試驗組和對照組傾向性評分后mRS評價情況 n=100，n(%)

2.4.2試驗組與空白組傾向指數(shù)匹配后分析

匹配前，試驗組和空白組在伴隨用藥、合并用藥其他、合并用藥維生素類及基礎治療降脂藥使用上具有統(tǒng)計學差異。經傾向指數(shù)評分后，試驗組和空白組最終各獲得97例匹配病例，兩組的用藥情況均衡可比。經傾向指數(shù)評分后，試驗組和空白組總有效率和顯效率分別為81.44%(79/97)vs24.74%(24/97,χ2=62.61，P<0.01)和76.29%(74/97)vs12.37%(12/97,χ2=80.29，P<0.05)。NIHSS評分相對于基線的變化，試驗組降低-3(-7,-1)，空白組降低0(-1,0)，具有統(tǒng)計學差異(H=54.2，P<0.05)。傾向指數(shù)評分匹配后，第28天的mRS評分數(shù)據(jù)缺失>10%，以治療后第14天的評分數(shù)據(jù)進行替補：兩組組間的mRS量表中6個等級的患者分布無統(tǒng)計學差異(H=2.68，P=1.02)。各組的mRS評分分布如表5所示，試驗組用藥后輕、中、中重、重度殘疾例數(shù)分別為22、13、9和1。

表5 試驗組和空白組傾向性評分后mRS評價情況 n=97，n(%)

3 討論

復方腦肽節(jié)苷脂注射液是臨床常用的IS治療藥物[12]，其主要成份為活性多肽和多種氨基酸、多種神經節(jié)苷脂、次黃嘌呤等。其中的活性多肽和多種氨基酸能夠透過血腦屏障，直接作用于中樞神經，為神經元修復提供氨基酸，營養(yǎng)神經細胞，可作用于呼吸鏈調節(jié)和改善神經元的代謝、促進突觸的形成，誘導神經元的分化,同時激活腺苷酸環(huán)化酶抑制氧自由基的產生,具有促進記憶和改善腦功能的作用[13]；神經節(jié)苷脂亦能透過血腦屏障，與大腦受損區(qū)域的神經組織高度親和，增強細胞膜的穩(wěn)定性，促進神經發(fā)生分化，突觸和軸突生成，并促進神經損傷后修復再生[14-15]；次黃嘌呤參與人體生命活動，改善腦細胞能量代謝和物質代謝、修復受損腦細胞，促進神經功能恢復[16]。Wang等[17]使用大鼠大腦中動脈閉塞模型研究了復方腦肽節(jié)苷脂對腦缺血/再灌注損傷的影響。結果表明，缺血性腦卒中后連續(xù)7天給予復方腦肽節(jié)苷脂有助于恢復大鼠神經功能和減少腦梗死體積。血流監(jiān)測結果表明，給予復方腦肽節(jié)苷脂可有效促進腦卒中后的腦血流恢復，并有助于保護缺血側血管。此外，復方腦肽節(jié)苷脂治療增加了周圍缺血區(qū)域的新血管數(shù)量，并上調了血管內皮生長因子，血管生成素1及其受體(TEK受體)酪氨酸激酶、成纖維細胞生長因子和Wnt信號通路相關蛋白的表達水平，說明復方腦肽節(jié)苷脂改善了大鼠腦缺血再灌注后的血液循環(huán)和神經功能。Miao等[18]探討復方腦肽節(jié)苷脂對大腦中動脈閉塞再灌注損傷大鼠缺血神經元損傷的保護作用，并探討復方腦肽節(jié)苷脂的神經保護機制。結果表明，復方腦肽節(jié)苷脂可降低大腦中動脈閉塞后14天的梗死體積，降低神經功能缺損評分，并加速體感功能的恢復。此外，復方腦肽節(jié)苷脂減少了缺血皮層半影中NeuN陽性細胞的丟失。研究表明，復方腦肽節(jié)苷脂通過抑制細胞凋亡、改善突觸和線粒體功能，對大腦中動脈閉塞損傷大鼠具有神經保護作用。

本研究中，復方腦肽節(jié)苷脂注射液療效優(yōu)于其他神經節(jié)苷脂類藥物。IS的病理過程是多因素參與過程，因此，缺血級聯(lián)反應中每一過程均存在可干預靶點[19-21]。復方腦肽節(jié)苷脂注射液的作用靶點較其他神經節(jié)苷脂類藥物更為豐富，這或許是其療效較佳的原因。本研究結果發(fā)現(xiàn)，試驗組、對照組和空白組間的不良事件發(fā)生率組間無統(tǒng)計學差異。本研究為回顧性研究，患者住院期間出現(xiàn)的頭暈、惡心等不良事件，大多考慮由疾病本身引起，而與藥物相關的不良事件并不多，存在一定混雜因素，復方腦肽節(jié)苷脂注射液在本研究中顯示出較好的安全性。

在療效判定上，研究者將試驗過程中涉及的藥物作為本研究療效判定的混雜因素，采用傾向性評分的方法進一步處理，在平衡各組間的藥物使用情況下，再次對研究藥物的療效進行判定。最終，研究者將試驗中記錄的9類臨床用藥作為協(xié)變量，采用傾向性評分方法在組間進行匹配。匹配后，試驗組分別與對照組和空白組進行比較，試驗組在總有效率和顯效率上均高于對照組和空白組，具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。試驗組NIHSS評分相對于基線降低程度明顯高于對照組及空白組，具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。綜上所述，使用復方腦肽節(jié)苷脂的IS患者較未使用者臨床有效率更高，該藥能在一定程度上提高IS患者的臨床療效。

本研究也存在一定的局限性，研究結果僅作為臨床應用復方腦肽節(jié)苷脂治療IS的參考。首先，本研究所采集的病例數(shù)據(jù)僅來自6家醫(yī)院，尚無法反映全部醫(yī)院的整體情況，存在一定的選擇性偏倚。其次，該研究對mRS評分量表訪視點設置在治療后28天(1個月)左右，時間較短。后續(xù)研究可考慮延長至3個月或更長，用以明確本藥的遠期療效。此外，應開展復方腦肽節(jié)苷脂治療IS的大樣本隨機對照試驗(RCT)研究或真實世界研究，為指導臨床安全、合理用藥提供依據(jù)。